Toxicitatea vitaminei D - O perspectivă clinică

Ewa Marcinowska-Suchowierska

1 Departamentul de geriatrie, Centrul medical pentru învățământul postuniversitar, Varșovia, Polonia

perspectivă

Małgorzata Kupisz-Urbańska

1 Departamentul de geriatrie, Centrul medical pentru învățământul postuniversitar, Varșovia, Polonia

Jacek Łukaszkiewicz

2 Departamentul de Biochimie și Chimie Clinică, Universitatea de Medicină din Varșovia, Varșovia, Polonia

Paweł Płudowski

3 Departamentul de Biochimie, Radioimunologie și Medicină Experimentală, Institutul de Sănătate Memorial al Copiilor, Varșovia, Polonia

Glenville Jones

4 Departamentul de Științe Biomedicale și Moleculare, Universitatea Queen's, Kingston, ON, Canada

Abstract

Introducere

Vitamina D este un prohormon important care joacă un rol vital în menținerea sănătății oaselor și a nivelului de calciu. Deficitul de vitamina D duce la hipocalcemie și la defecte ale mineralizării osoase. Deficitul de vitamina D, așa cum sugerează multe publicații, este, de asemenea, asociat cu riscuri crescute de complicații extrascheletice, cum ar fi boli autoimune, boli pulmonare obstructive cronice, cancer și sindrom metabolic. Deficitul de vitamina D (25-hidroxivitamină D [25 (OH) D] concentrație 150 ng/ml) însoțit de hipercalcemie severă și hipercalciurie și de activitate foarte scăzută sau nedetectabilă a hormonului paratiroidian (PTH) (4). Hipercalciuria și hipercalcemia sunt primele manifestări măsurabile ale VDT. Concentrația 1,2 (OH) 2D la pacienții cu VDT poate fi în intervalul de referință, ușor crescută sau scăzută (mai rar) atunci când un nivel crescut de calciu în ser suprimă activitatea PTH. 1,25 (OH) 2D este reglementat în jos atât prin inhibarea activității 1α-hidroxilazei, cât și prin intensificarea activității 24-hidroxilazei (3).

VDT exogen se poate dezvolta la pacienții care iau cantități excesive de 1α, 25 (OH) 2D sau alți analogi 1α-hidroxilați ai vitaminei D [1α (OH) D], cum ar fi paricalcitol și doxercalciferol, utilizați pentru tratarea tulburărilor hipocalcemice, inclusiv hipoparatiroidism, pseudohipoparatiroidism, osteomalacie și insuficiență renală în stadiul final. În aceste cazuri, hipercalcemia este un efect advers al tratamentului cu utilizarea unui agent farmacologic de vitamina D, care nu are legătură cu concentrația de 25 (OH) D, iar valoarea concentrației 1,25 (OH) 2D este crescută (3, 5).

Prevalența VDT este necunoscută. Ca urmare a aportului crescut de suplimente care conțin vitamina D și a informațiilor recente cu privire la prevalența mutației CYP24A1 (8-10) în populația generală (estimată să apară la 1 din 33.000 de nașteri) (11), incidența VDT poate crește.

În trecut, VDT exogen a fost considerat un efect advers rar asociat în primul rând cu fortificarea alimentelor. Din anii 1930 până în anii 1950, oficialii din domeniul sănătății publice din Statele Unite și Regatul Unit au recomandat întărirea de rutină a laptelui și a altor alimente cu vitamina D (4). Această politică a fost implementată inițial ca o strategie eficientă de sănătate publică pentru prevenirea rahitismului la copii și apoi ca o intervenție pentru îmbunătățirea stării generale de sănătate a populației (4).

În anii 1940, dozele masive de vitamina D (200.000-300.000 UI/zi) au fost considerate o strategie eficientă de tratament pentru bolile cronice la fel de diverse precum tuberculoza și artrita reumatoidă. Deoarece hipercalcemia a fost observată la unii pacienți astfel tratați, medicii individuali au întrerupt dozele masive și simptomele VDT au dispărut după câteva luni (4, 12). Cu toate acestea, aceste observații clinice au alertat medicii cu privire la posibilitatea VDT, iar practica administrării de doze masive de vitamina D a fost ulterior întreruptă la nivel național. Aceste observații, cu toate acestea, nu au influențat fortificarea alimentelor și a altor produse cu vitamina D, care au persistat până în anii 1950 (4). În anii 1950, mai multe cazuri de sugari cu anomalii faciale, stenoză aortică supravalvulară, întârziere mintală și hipercalcemie au fost raportate în principal în Regatul Unit. Aceasta a fost urmată de rapoarte suplimentare de hipercalcemie la unii sugari din Regatul Unit, precum și în alte țări europene (13).

Procesul VDT acut

VDT rezultat din utilizarea excesivă a vitaminei D se caracterizează prin hipercalciurie, hipercalcemie, 25 (OH) D crescut> 150 ng/ml (> 375 nmol/l) și, de obicei, concentrația normală sau ușor crescută de 1,25 (OH) 2D.

În urmă cu zece ani, Jones (18) a sugerat trei ipoteze majore despre mecanismul VDT. Toate cele trei implică concentrații crescute ale unui metabolit al vitaminei D care ajung la receptorul vitaminei D (VDR) din nucleul celulelor țintă și provoacă expresia genică exagerată. Cele trei ipoteze pentru a explica VDT sunt următoarele:

Toxicitatea este mediată de concentrațiile serice crescute ale formei hormonale active, 1,25 (OH) 2D, care duc la creșterea concentrației intracelulare. Această ipoteză nu este puternic susținută. Un singur studiu, Selby și colab. (19) au raportat valori ale concentrației 2D crescute de 1,25 (OH) la VDT. Multe alte studii au relevat că concentrațiile 2D de 1,25 (OH) au fost normale sau doar ușor crescute.

1,25 (OH) 2D are o afinitate scăzută pentru proteina de legare a vitaminei D (VDBP) (20) și o afinitate ridicată pentru VDR, făcându-l un ligand important cu acces la mașinile de transducție a semnalului transcripțional. În hipervitaminoza D, concentrațiile diferiților metaboliți ai vitaminei D, în special 25 (OH) D, sunt semnificativ crescute, saturând capacitatea de legare a VDBP și, la rândul lor, permitând altor metaboliți ai vitaminei D să intre în nucleul celular. Dintre diferiții metaboliți ai vitaminei D, 25 (OH) D în concentrații mai mari (un efect dependent de doză) are cea mai puternică afinitate pentru VDR, astfel încât un anumit metabolit la concentrațiile sale serice ridicate stimulează transcrierea de la sine (20, 21).

Aportul de vitamina D crește concentrația de vitamina D în sine și crește concentrațiile multor alți metaboliți ai vitaminei D, în special 25 (OH) D. În hipervitaminoza D, concentrațiile de metaboliți ai vitaminei D, cum ar fi vitamina D, 25 (OH) D, 24,25 (OH) 2D, 25,26 (OH) 2D și 25 (OH) D-26,23-lactonă, cresc semnificativ (22) . Concentrațiile crescute anormal de metaboliți ai vitaminei D depășesc capacitatea de legare a VDBP și provoacă o eliberare de 1,25 (OH) 2D liber; cel din urmă metabolit activ intră în celulele țintă prin difuzie și acționează prin VDR.

Dintre aceste trei ipoteze, concentrațiile anormal de mari de 25 (OH) D și concentrațiile libere de 1,25 (OH) 2D sunt cele mai credibile, deși chiar și acest concept rămâne nedovedit (18, 20).

Pe baza diferitelor studii in vitro și in vivo folosind modele animale, mecanismul VDT sugerat în ipoteza 3 pare puțin probabil. De exemplu, într-un studiu, un șoarece knockout CYP27B1 lipsit de 1α-hidroxilază și incapabil să sintetizeze 1,25 (OH) 2D încă suferea de VDT atunci când era expus la doze de vitamina D similare cu cele date pentru controalele de tip sălbatic (23). Astfel, literatura susține conceptul că VDT implică mecanismul 2 și, în consecință, că concentrația serică de 25 (OH) D reprezintă un biomarker precis al riscului de VDT (24).

Semne și simptome ale VDT

Manifestările clinice ale VDT sunt variate, dar sunt legate în primul rând de hipercalcemie (3, 5).

Simptomele VDT pot fi similare cu cele ale altor stări hipercalcemice și includ manifestări neuropsihiatrice, cum ar fi dificultăți de concentrare, confuzie, apatie, somnolență, depresie, psihoză și, în cazuri extreme, stupoare și comă. Simptomele gastro-intestinale ale VDT includ vărsături recurente, dureri abdominale, polidipsie, anorexie, constipație, ulcere peptice și pancreatită. Manifestările cardiovasculare ale VDT includ hipertensiune, interval QT scurtat, creșterea segmentului ST și bradiaritmii cu bloc cardiac de gradul I pe electrocardiogramă. Simptomele renale includ hipercalciuria ca prim semn, poliuria, polidipsia, deshidratarea, nefrocalcinoza și insuficiența renală. Alte simptome ale VDT cauzate de hipercalcemie includ keratopatia de bandă, pierderea auzului și calcinoza periarticulară dureroasă (25, 26).