Știința emergentă a reglării greutății corporale și impactul acesteia asupra tratamentului obezității
Judith Korner
1 Colegiul de medici și chirurgi de la Columbia University, New York, New York, SUA 2 Weill Medical College de la Universitatea Cornell, New York, New York, SUA
Louis J. Aronne
1 Colegiul de medici și chirurgi de la Columbia University, New York, New York, SUA 2 Weill Medical College de la Universitatea Cornell, New York, New York, SUA
A fi supraponderal sau obez crește substanțial riscul de morbiditate din mai multe afecțiuni, inclusiv diabet zaharat de tip 2 (DM), hipertensiune arterială, dislipidemie, boli coronariene, insuficiență cardiacă congestivă, accident vascular cerebral, boli ale vezicii biliare, steatoză hepatică, osteoartrită, apnee în somn, și cancer endometrial, de sân, de prostată și de colon. O creștere a mortalității pentru toate cauzele este, de asemenea, asociată cu greutăți corporale mai mari. Țesutul adipos este un organ endocrin activ care produce acizi grași liberi și hormoni, cum ar fi IL-6, TNF-α, inhibitor de activare a plasminogenului - 1, angiotensinogen și alții, direct legat de rezistența la insulină, hiperlipidemie, inflamație, tromboză și hipertensiune. care caracterizează obezitatea. Grăsimea viscerală pare să fie cea mai mare contribuție la aceste efecte, probabil datorită localizării sale în circulația portalului care se scurge în ficat.
Reglarea homeostaziei energetice
tabelul 1
Cauzele monogenetice ale obezității la om
Se știe că leptina afectează expresia genei și calea sintetică atât a substanțelor anorectice (care suprimă pofta de mâncare), cât și a celor orexigenice (care stimulează apetitul) (Figura (Figura 1). 1). Neuropeptida Y (NPY) este o peptidă hipotalamică orexigenică produsă în nucleul arcuit, care crește aportul de alimente și scade cheltuielile de energie. Expresia ARNm NPY este inhibată de leptină. În hipotalamusul lateral, hormonul de concentrare a melaninei (MCH), o peptidă orexigenică, crește odată cu deficitul de post și de leptină. Întreruperea genei MCH sau administrarea unui antagonist al receptorului MCH1 are ca rezultat hipofagie și slăbiciune la rozătoare (3, 4). Peptida de tip glucagon-1 (GLP-1) și neurotensina sunt peptide care inhibă capacitatea MCH de a induce alimentația. Leptina reglează, de asemenea, endocannabinoizii care acționează ca receptori canabinoizi în hipotalamus și stimulează consumul de alimente (5). În schimb, leptina stimulează expresia genelor care codifică peptidele anorexigenice. Hormonul stimulant α-melanocit (α-MSH), o peptidă derivată din proopiomelanocortină (POMC) și transcriptul reglementat de cocaină și amfetamină sunt peptide hipotalamice exprimate în același subset de neuroni din nucleul arcuat al hipotalamusului. Aceste peptide sunt reglate pozitiv de leptină și produc anorexie.
Interacțiunea unor căi hormonale și neuronale care reglează aportul de alimente și masa de grăsime corporală. O scădere a masei celulelor grase este sesizată în nucleul arcuat (ARC) al hipotalamusului prin scăderea concentrațiilor de leptină și insulină, provocând suprimarea semnalelor anorexigenice, cum ar fi α-MSH, și stimularea semnalelor orexigenice, cum ar fi AGRP și NPY. Neuronii din nucleul arcuit se proiectează către nucleul paraventricular (PVN) și zona hipotalamică laterală (LHA) pentru a scădea TRH și a crește sinteza MCH. Scăderea α-MSH scade, de asemenea, biosinteza și eliberarea TRH. Hormonul gastrointestinal, grelina, modulează aceste căi prin activarea neuronilor NPY/AGRP. Bilanțul net al acestor semnale are ca rezultat o creștere a consumului de alimente și o scădere a cheltuielilor de energie care urmăresc în cele din urmă să restabilească masa celulelor grase.
Sistemul de melanocortină este supus unei investigații intensive din cauza dovezilor, atât la rozătoare, cât și la oameni, asupra controlului homeostaziei energetice (6). Există cinci receptori diferiți pentru α-MSH, dintre care doi (MC3R și MC4R) sunt exprimați în principal în creier. Cel mai înalt nivel de expresie MC3R este în hipotalamus și sistemul limbic, în timp ce mRNA MC4R este exprimat în practic toate regiunile cerebrale majore. Unele dintre efectele metabolice rezultate din stimularea MC4R sunt consumul redus de alimente și creșterea cheltuielilor de energie prin stimularea hormonului care eliberează tirotropina și activarea sistemului nervos simpatic. Ștergerea țintită a genei MC4R produce obezitate, hiperfagie, hiperinsulinemie și cheltuieli reduse de energie. Ștergerea țintită a MC3R are ca rezultat creșterea adipozității din cauza scăderii cheltuielilor de energie. Sistemul central de melanocortină reglează, de asemenea, eliberarea insulinei și capacitatea de reacție a insulinei periferice, independent de efectele sale asupra comportamentului alimentar și a adipozității.
Deși obezitatea obișnuită este probabil o tulburare poligenetică, au fost descrise cauze monogenetice, în special în calea melanocortinei (Tabelul (Tabelul 1). 1). Mutațiile în MC4R se găsesc la aproximativ 1-5% dintre oamenii cu un IMC peste 40 și sunt asociate în special cu obezitate severă cu debut precoce. În plus, au fost raportate mutații rare în gena POMC și enzima care procesează proteina POMC în α-MSH, care sunt asociate cu obezitate severă la copii. Alte dovezi ale importanței căii melanocortinei provin din identificarea proteinei asociate cu agouti (AGRP). AGRP este o peptidă hipotalamică care stimulează consumul de alimente la șobolan prin antagonismul interacțiunii α-MSH la MC4R. Expresia genei AGRP este suprimată de leptină.
Un alt hormon intestinal, peptida YY3-36 (PYY), este un agonist al receptorului NPY Y2 exprimat pe neuronii NPY din nucleul arcuat, care este eliberat postprandial proporțional cu conținutul caloric al unei mese. Injecția cu PYY scade NPY și crește activitatea neuronală POMC și reduce consumul de alimente la rozătoare și la oameni (12). Colecistochinina, care este eliberată ca răspuns la grăsimile din dietă, îmbunătățește absorbția nutrienților prin încetinirea golirii gastrice și stimularea contracției vezicii biliare și inhibă consumul de alimente în timpul mesei prin sistemul vagal aferent. GLP-1 inhibă motilitatea gastro-intestinală, foamea și consumul de alimente. Secreția polipeptidei inhibitoare gastrice, un hormon duodenal, nu afectează consumul de alimente, dar promovează obezitatea prin depozitarea eficientă a nutrienților ca grăsimi (13).
Metaboliții intracelulari reglează, de asemenea, metabolismul energetic și pot semnala disponibilitatea combustibilului către neuronii hipotalamici sensibili la metaboliți. S-a demonstrat că interferența cu căile centrale implicate în sinteza malonil-CoA sau a acizilor grași, fie cu eliminări genetice ale acetil-CoA carboxilazei (14), fie cu inhibitori ai acizilor grași sintaza, precum cerulenina sau C75 (15, 16), scad grăsimea corporală. De asemenea, s-a demonstrat că un hormon derivat din adipocite, Acrp30 (cunoscut și sub numele de AdipoQ sau adiponectină), crește oxidarea acizilor grași în mușchi și ficat și poate regla acumularea de grăsimi fără a afecta în mod semnificativ aportul de alimente (17). Multe alte molecule, inclusiv alte peptide, neurotransmițători, citokine, hormoni steroizi și enzime, cum ar fi 11β-hidroxisteroid dehidrogenază, implicate în metabolismul hormonilor steroizi, afectează homeostazia energetică, dar sunt dincolo de scopul acestei revizuiri.
Energetica reglării greutății corporale
Aceste descoperiri susțin conceptul că concentrația de leptină în circulație scade pentru modificări integrate în comportament, starea neuroendocrină și cheltuielile de energie care caracterizează starea de greutate redusă și este parțial responsabilă pentru recâștigarea frecventă a greutății pierdute la subiecții cu greutate redusă. Starea cu greutate redusă este percepută de căile receptive la leptină din sistemul nervos central ca o stare cu deficit de leptină (2).