Sindromul Liddle datorat unei mutații noi în subunitatea γ a canalului epitelial de sodiu (ENaC) în
Abstract
fundal
Sindromul Liddle este o boală monogenă cu moștenire autozomală dominantă. Caracteristicile de bază ale acestei boli sunt hipertensiunea, concentrația redusă de aldosteron și activitatea reninei, precum și creșterea excreției de potasiu ducând la niveluri scăzute de potasiu în ser și alcaloză metabolică. Cauza sindromului Liddle este mutația în sens sau în schimbarea cadrului SCNN1A, SCNN1B, sau SCNN1G gene care codifică subunitățile canalului de sodiu epitelial.
Prezentarea cazului
Descriem o familie cu sindrom Liddle din Rusia. Probandul de 15 ani are hipertensiune arterială, hipokaliemie, hiporeninemie, alcaloză metabolică, dar nivelul aldosteronului se încadrează în intervalul normal. La vârsta de 12 ani, hipertensiunea arterială a fost observată pentru prima dată. Am identificat o nouă mutație framehift c.1769delG (p.Gly590Alafs) în SCNN1G, care codifică γ subunitate a ENaC la vertebrate. Tatăl și sora mai mică găzduiesc, de asemenea, această ștergere heterozigotă. Tratamentul cu amiloridă al probandului și sorei sale nu a normalizat tensiunea arterială, ci a normalizat nivelul activității reninei plasmatice.
Concluzii
Rezultatele noastre extind spectrul mutațional al sindromului Liddle și oferă dovezi suplimentare că motivul PY conservat este crucial pentru controlul activității ENaC. Analiza genetică are implicații pentru gestionarea hipertensiunii arteriale, tratamentul specific cu amilorid și consilierea în familiile cu sindrom Liddle.
fundal
Sindromul Liddle (pseudoaldosteronism, OMIM 177200; 618,114; 618,126) este o tulburare genetică eterogenă autosomală dominantă. Caracteristicile clinice cheie ale acestui sindrom sunt hipertensiunea sensibilă la sare cu debut precoce cu niveluri scăzute de K +, alcaloza metabolică, inhibarea activității reninei și secreția de aldosteron [1].
Mutațiile (sensul sau schimbarea cadrelor) în genele subunităților canalului de sodiu epitelial (ENaC) provoacă sindromul Liddle. Aceste canale aparțin familiei ENaC/DEG (degenerin) a canalelor de cationi protonate. ENaC mediază transportul Na + prin membrana apicală din lumen în celula epitelială [2]. Deoarece ENaC reglează echilibrul ionic Na + în fluidul extracelular (ECF) și în rinichi, aceste canale reprezintă o parte semnificativă a volumului ECF și a reglării tensiunii arteriale (TA) [3].
Canalele ENaC sunt prezente în porțiunea apicală a celulelor epiteliale ale nefronului distal, colonului distal, plămânului și canalelor glandelor exocrine. Canalul este format din trei subunități codificate de trei gene: α (SCNN1A), β (SCNN1B) și γ (SCNN1G). Toate subunitățile au o structură similară: N-terminal citoplasmatic, buclă extracelulară, două segmente hidrofobe scurte (domeniile transmembranare 1 și 2) și C-terminal citoplasmatic. Termenii N și C sunt îndreptați către suprafața citosolică, în timp ce bucla extracelulară este îndreptată către suprafața extracelulară [4]. Capătul C-terminal al tuturor subunităților ENaC are o secvență foarte conservată - motiv PY (Proline Tyrosine) [5]. Studiile de eliminare a genelor care inactivează genele subunităților ENaC la șoareci au demonstrat că toate cele trei subunități sunt semnificative pentru supraviețuire. Șoarecii knockout fără nicio subunitate ENaC mor din cauza insuficienței respiratorii sau a disfuncției renale [6, 7]. Simptome similare au fost observate la om cu pseudohipaldosteronism de tip 1 (OMIM 264350). Această boală se dezvoltă dacă pacientul are două copii mutante ale uneia dintre genele subunităților ENaC și este alelic la sindromul Liddle [8].
Sindromul Liddle este asociat cu mutații ale liniei germinale într-o alelă a SCNN1A, SCNN1B sau SCNN1G gene [9]. Aceste gene sunt localizate pe diferiți cromozomi: SCNN1A este pe cromozomul 12p13.31, SCNN1B și SCNN1G sunt pe cromozomul 16p12.2 [4]. Cele mai multe mutații au fost găsite în SCNN1B și SCNN1G gene. Mutația unică a fost raportată în genă SCNN1A: Salih și colab. a descris o mutație heterozigotă în sens extracelular al subunității α a ENaC ca fiind cauza sindromului Liddle [10]. Variante patogene în SCNN1B și SCNN1G eliminați sau modificați motivele intracelulare Proline-Tyrosine din ENaC [9].
Aici, descriem o familie rusă care suferă de sindromul Liddle din cauza mutației framehift în SCNN1G genă.
Prezentarea cazului
Descriem o familie rusă cu sindrom Liddle: proband, mama, tatăl și sora lui. Mai jos este o descriere detaliată a caracteristicilor clinice ale probandului și ale surorii sale. Caracteristicile biochimice de bază ale acestor pacienți sunt rezumate în Tabelul 1.
Proband este un bărbat de 15 ani din Republica Rusă Dagestan. S-a născut din a doua sarcină și a doua naștere a unor părinți sănătoși neconsanguini. Greutatea sa la naștere a fost de 3500 g. Perioada neonatală a fost fără evenimente. A crescut și s-a dezvoltat în funcție de vârsta sa.
În timpul activităților sportive la vârsta de 12 ani, s-a constatat pentru prima dată hipertensiune arterială. De la 13,5 ani, pacientul se plânge de dureri de cap și dispnee în timpul exercițiului. TA a fost stabilă la 160/100 mmHg. Au fost relevate hipertrofia miocardului ventricular stâng și angiopatia vaselor retiniene. Nivelul plasmatic al hormonilor tiroidieni, ACTH (hormon adrenocorticotrop), cortizol, dehidroepiandrosteron, aldosteron (23 pg/ml, interval normal 10-160 pg/ml), adrenalină, noradrenalină, dopamină și serotonină a fost normal. Nivelul de urină al metanefrinelor a fost normal. Nivelul seric al activității reninei a fost redus la 0,1 ng/ml/h (interval normal 1,2-2,4 ng/ml/h). Tratamentul cu Lisinopril (inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei, ECA) și Amlodipină (blocant al canalelor de calciu angioselective) a fost ineficient.
A fost admis la Veltischev Research and Clinical Institute for Pediatrics al Pirogov Russian National Research Medical University (Moscova, Rusia) la 14, 15 și 16 ani.
La internare la 14 ani a avut TA mare (160/120 mmHg), nivel redus de potasiu (3,4 mmol/L, interval normal 3,7-5,12 mmol/L) și activitate renină (0,5 ng/mL/h). Ecografia nu a prezentat nicio anomalie a rinichilor. Tratamentul cu Amlodipină și Bisoprolol (beta-blocant) nu a normalizat hipertensiunea.
Pe parcursul unui an, pacientul a primit Irbesartan, Amlodipină, Bisoprolol și Moxonidină. Dar hipertensiunea arterială a persistat.
La admitere la 15 ani, greutatea sa era de 70 kg, înălțimea de 175 cm. Dezvoltarea intelectuală a corespuns vârstei sale. TA maximă a fost de 159/109 mmHg. Ritmul cardiac în timp ce stătea culcat era de 66 bpm, ritmul cardiac în picioare era de 76 bpm. Inima nu a fost mărită; sunetele inimii erau clare și ritmice. Analiza biochimică a arătat niveluri reduse de potasiu (3,4 mmol/L), activitate redusă a reninei (0,1 ng/ml/h), niveluri crescute de lactat dehidrogenază (LDH, 479 U/L, interval normal 0-450 U/L) și creatină kinază (CK, 317 U/L, interval normal 15–190 U/L). Echilibrul acido-bazic este deplasat spre alcaloză metabolică: pH 7,45, BE (exces de bază) + 7,4 mmol/L, HCO3 std. 31 mmol/L. Alți parametri biochimici (niveluri de sodiu, creatinină și altele), precum și nivelul aldosteronului (88.968 pg/ml), profilul hormonal al glandei tiroide și indicatorii cardiaci au fost în intervalul normal. Analiza urinei a fost fără modificări semnificative.
Ecocardiografia a arătat hipertrofie ventriculară stângă concentrică, insuficiență valvulară tricuspidă și mitrală. Funcțiile miocardice sistolice și diastolice globale nu au fost anormale. Monitorizarea zilnică a TA a arătat hipertensiune arterială sistolică și diastolică stabilă în timpul nopții și în timpul zilei. Ecografia abdominală nu a relevat modificări semnificative.