Sindroamele Bartter și alte tubulopatii care pierd sarea - FullText - Nephron Physiology 2006, Vol.
Robert Kleta, MD, dr., FASN
SHBG, MGB, NHGRI, NIH, Clădirea 10, Camera 10C103C, MSC 1851
10 Drive central
Bethesda, MD 20892 (SUA)
Tel. +1 301 451 7979, Fax +1 301 402 7290, E-mail [email protected]
Articole similare pentru „”
- Stare de nervozitate
Abstract
Studiile genetice asupra erorilor înnăscute rare de manipulare a sodiului tubular renal la om au adus multe informații interesante, uneori surprinzătoare, despre modul în care putem menține electrostanții corpului și homeostazia fluidelor. Clonarea și identificarea genelor și proteinelor care transportă sodiu, cum ar fi NHE3, NKCC2, ROMK, CLCNKB, NCC și EnaC ne-au îmbunătățit considerabil înțelegerea despre manipularea sării renale. Ulterior, studiile la animale modificate genetic au oferit și mai multe informații despre fiziologia renală complexă. Descoperirea recentă a kinazelor WNK ca regulatori și integratori ai căilor specifice de transport renal a ajutat la elucidarea acestui fapt și ne permite să începem să apreciem complexitatea deplină a manipulării renale a sodiului. Rezumăm descoperirile recente din domeniu în contextul bolilor umane și o bază fiziopatologică pentru tratamentul acestora.
Fiziologia manipulării sării renale
Păstrarea homeostaziei electroliților și, astfel, echilibrul apei este vitală pentru funcționarea noastră. Nici o idee nu putea fi gândită, nici un mușchi nu se mișca fără echilibrul adecvat al sărurilor din corpul nostru. Este în principal responsabilitatea rinichilor să mențină acest „mediu interior” vital. Urina primară este formată din filtratul glomerular. Datorită dimensiunilor mici, sărurile cad prin filtrul glomerular și, prin urmare, trebuie reabsorbite în tubul renal. Cantitatea care trebuie reabsorbită este destul de uimitoare: presupunând o rată de filtrare glomerulară de 100 ml/min și o concentrație de sodiu seric de 140 mmol/l, o persoană de dimensiuni medii filtrează aproximativ 20 mol/l sodiu pe zi, echivalent cu cantitatea în 1,2 kg sare de gătit. În condiții fiziologice, tubulii renali sunt capabili să reabsorbă 99% din sodiu și apă filtrată. Fără capacitatea sofisticată a rinichilor de a conserva sarea (și apa), viața umană nu ar exista. Această sarcină enormă este realizată printr-o combinație de sisteme de transport distincte și orientate secvențial de sodiu sau cuplate cu sodiu de-a lungul nefronului și acțiunea concertată și paralelă a unora dintre aceste sisteme în rinichi. Reabsorbția activă a sodiului generează forța motrice pentru reabsorbția pasivă a apei.
Defectele genetice sau dobândite în oricare dintre aceste sisteme de transport, care sunt destul de specifice și unice segmentelor individuale de nefron, duc la nefropatii distincte care pierd sarea (Fig. 1). În mod independent, morbiditatea extrarenală în nefropatiile care pierd sarea poate fi cauzată fie de eșecul altor ioni sau compuși de importanță biologică care pot fi reabsorbiți (de exemplu, fosfat în sindromul renal Fanconi care duce la rahitism) sau de împărțirea proteinelor transportoare în diferite sisteme de organe (de ex. defect într-o subunitate a canalului de clorură în sindromul Bartter de tip IV care duce la surditate).
FIG. 1
Reabsorbția de sodiu și apă de-a lungul nefronului. Knockout-urile de proteine distinctive, în special segmente de nefron, duc la boli distincte la om, așa cum este indicat.
Aici vom lua în considerare diferitele tulburări genetice renale care afectează reabsorbția sării (clorură de sodiu) și vom descrie ceea ce sa aflat recent despre ele.
Tubul proximal
Fiziologie și fiziopatologie: sindroame renale Fanconi
Tubul proximal (PT) este partea nefronului unde are loc cea mai diversă acțiune în ceea ce privește reabsorbția (precum și secreția) (fig. 2). Un eșec complet are, prin urmare, o serie de consecințe, printre care se numără aminoaciduria, fosfuria, glucozuria, acidoză tubulară proximală, proteinuria și poliuria. Semnificația clinică este cea mai importantă pentru fosfaturie, care duce la tulburări de creștere în copilăria timpurie și osteomalacie la adulți. Cea mai mare parte a sodiului în rinichi și în interiorul tubului proximal este reabsorbită cu ajutorul NHE3, un schimbător de protoni de sodiu electroneutral.
FIG. 2
Schema simplificată a unei celule tubulare proximale (PT). Reabsorbția de sodiu în PT se realizează în principal prin NHE3, care schimbă electroneutral sodiul cu protoni. Alți transportori cuplați cu sodiu utilizează gradientul chimic și electric al sodiului pentru reabsorbția moleculelor (X înseamnă, de exemplu, glucoză, aminoacizi, fosfat).
Cauzele genetice pentru sindroamele Fanconi renale primare și izolate nu au fost încă definite și, ca urmare, chiar și în zilele noastre cunoștințele noastre despre fiziologia PT sunt oarecum limitate. Interesant, există două forme diferite de sindrom Fanconi primar autosomal dominant, una cu și una fără insuficiență renală glomerulară ulterioară la vârsta adultă [1, 2]. Cel mai frecvent, un sindrom renal Fanconi apare secundar cistinozei, o tulburare de stocare a cistinei lizozomale. În consecință, la orice copil care prezintă semne sau simptome ale sindromului Fanconi, cistinoza trebuie exclusă biochimic. Sindroamele Fanconi parțial sau complet pot apărea împreună cu alte câteva tulburări genetice, de ex. galactozemie, tirozinemie tip I, intoleranță la fructoză, boala Wilson, sindrom Fanconi-Bickel, sindrom Lowe, boala Dent, sindrom ARC, anumite depozite de glicogen și unele tulburări mitocondriale. În general, caracteristicile tulburării subiacente domină tabloul clinic și pot pune diagnosticul. În schimb, cistinoza se prezintă inițial numai cu sindromul renal Fanconi.
Sindroamele Fanconi pot apărea și din cauza anumitor intoxicații sau ca efecte secundare ale tratamentului medicamentos, de ex. cadmiu, plumb, mercur, uraniu, adeziv adulmecător, ifosfamidă, valproat, gentamicină, acid fumaric, L-lizina, suramina și tetraciclinele învechite. Poate fi văzut și în disproteinemii, de ex. mielom multiplu.
Tratament
Nu există tratament specific pentru niciunul dintre sindroamele renale Fanconi. Pierderile urinare excesive trebuie înlocuite pe cale orală pentru a contrabalansa deficitele de lichid, bicarbonat și fosfat. Formele secundare pot beneficia de un tratament specific pentru cauza principală, de ex. în tratamentul cistinozei cu cisteamină. Unele sindroame renale Fanconi pot fi abolite printr-un tratament suficient al defectului metabolic subiacent, de ex. galactozemie sau tirozinemie de tip I. Eliminarea medicamentelor ofensatoare poate duce, de asemenea, la inversarea acestei forme particulare de nefrotoxicitate tubulară.
Membră ascendentă groasă
Fiziologie și Fiziopatologie: Sindroame Bartter
Membrul gros ascendent (TAL) este o parte majoră a mașinii de concentrare a urinei nefronului datorită impermeabilității sale cu apă și abilităților sale unice de reabsorbție a clorurii de sodiu. Eșecurile de aici duc inevitabil la poliurie semnificativă cu toate consecințele sale, în special la copilărie și chiar în utero (polihidramnios). Un cotransportor Na-2Cl-K sensibil la bumetanidă (BSC) electroneutral (NKCC2), codificat de SLC12A1, ajutat de alte câteva proteine este elementul cheie pentru transportul activ de sare transepitelială în acest segment de nefron (fig. 3).
FIG. 3
Diagrama simplificată a unei celule a membrelor ascendente groase (TAL). Sodiul este reabsorbit electroneutral prin NKCC2 (defect în Bartter tip I), împreună cu un ion de potasiu și doi cloruri. Transportorul poate funcționa numai cu toți cei 4 ioni legați și datorită concentrației sale luminale, legarea potasiului devine etapa de limitare a vitezei. Prin urmare, potasiul este reciclat prin canalul de potasiu ROMK1 (defect în Bartter tip II) pentru a asigura o cantitate luminală adecvată de potasiu. Acest lucru duce, de asemenea, la un exces relativ de sarcini pozitive în lumenul tubular, oferind forța motrice pentru absorbția paracelulară a calciului și magneziului. Sodiul poate ieși apoi din celulă pe partea basolaterală (partea sângelui) prin NaK-ATPaza, în timp ce clorura iese prin canalele de clorură CLCNKB (defect la Bartter tip 3) și CLCNKA; ambele necesită Barttin (defect în Bartter tip 4) pentru localizarea corectă a membranei. WNK3 și un senzor de calciu extracelular basolateral reglează activitatea NKCC2. NKCC2 poate fi inhibat de furosemid.