Sf. Sunătoarea induce metabolismul hepatic al medicamentelor prin activarea receptorului X de la Pregan
Linda B. Moore
Departamente de * Endocrinologie moleculară, † Schimb tehnologic strategic și ‡ Chimie medicinală, Glaxo Wellcome Research and Development, 5 Moore Drive, Research Triangle Park, NC 27709
Bryan Goodwin
Departamente de * Endocrinologie moleculară, † Schimb tehnologic strategic și ‡ Chimie medicinală, Glaxo Wellcome Research and Development, 5 Moore Drive, Research Triangle Park, NC 27709
Stacey A. Jones
Departamente de * Endocrinologie moleculară, † Schimb tehnologic strategic și ‡ Chimie medicinală, Glaxo Wellcome Research and Development, 5 Moore Drive, Research Triangle Park, NC 27709
Domnul Bruce Wisely
Departamente de * Endocrinologie moleculară, † Schimb tehnologic strategic și ‡ Chimie medicinală, Glaxo Wellcome Research and Development, 5 Moore Drive, Research Triangle Park, NC 27709
Cosette J. Serabjit-Singh
Departamente de * Endocrinologie moleculară, † Schimb tehnologic strategic și ‡ Chimie medicinală, Glaxo Wellcome Research and Development, 5 Moore Drive, Research Triangle Park, NC 27709
Timothy M. Willson
Departamente de * Endocrinologie moleculară, † Schimb tehnologic strategic și ‡ Chimie medicinală, Glaxo Wellcome Research and Development, 5 Moore Drive, Research Triangle Park, NC 27709
Jon L. Collins
Departamente de * Endocrinologie moleculară, † Schimb tehnologic strategic și ‡ Chimie medicinală, Glaxo Wellcome Research and Development, 5 Moore Drive, Research Triangle Park, NC 27709
Steven A. Kliewer
Departamente de * Endocrinologie moleculară, † Schimb tehnologic strategic și ‡ Chimie medicinală, Glaxo Wellcome Research and Development, 5 Moore Drive, Research Triangle Park, NC 27709
Abstract
Sf. Sunătoarea (Hypericum perforatum) este un remediu pe bază de plante utilizat pe scară largă pentru tratamentul depresiei. Studii clinice recente demonstrează că extractele de hiperic cresc metabolismul diferitelor medicamente, inclusiv contraceptive orale combinate, ciclosporină și indinavir. În acest raport, arătăm că hiperforina, un element constitutiv al St. Sunătoarea cu activitate antidepresivă este un ligand puternic (Ki = 27 nM) pentru receptorul pregnanei X, un receptor nuclear orfan care reglează expresia citocromului P450 (CYP) 3A4 monooxigenază. Tratamentul hepatocitelor umane primare cu extracte de hypericum sau hiperforină are ca rezultat o inducere marcată a expresiei CYP3A4. Deoarece CYP3A4 este implicat în metabolismul oxidativ al> 50% din toate medicamentele, descoperirile noastre oferă un mecanism molecular pentru interacțiunea St. Sunătoarea cu medicamente și sugerează că extractele de hiperic pot interacționa cu multe mai multe medicamente decât au fost realizate anterior.
Sf. Sunătoarea este un remediu antic pe bază de plante care a câștigat popularitate pe scară largă ca „Prozac al naturii”. Mai multe studii clinice oferă dovezi că St. Sunătoarea este la fel de eficientă ca antidepresivele convenționale, sintetice (1-3). Extractele de Hypericum sunt active în mai multe modele comportamentale de depresie și inhibă absorbția serotoninei, dopaminei, noradrenalinei și acidului γ-aminobutiric în sinapsele rozătoarelor (4-8). Sf. Sunătoarea este un amestec complex de peste două duzini de constituenți. Dovezi recente indică faptul că derivatul acilfloroglucinolului hiperforină este responsabil pentru o mare parte din activitatea antidepresivă a plantei. Hiperforina inhibă recaptarea neurotransmițătorilor în sinapse (6-8). Mai mult, efectele clinice ale St. Sunătoarea despre depresie se corelează cu conținutul său de hiperforină (9).
Ca remediu pe bază de plante, St. Sunătoarea nu a fost supusă testării clinice riguroase a candidaților moderni la medicamente. Mai multe rapoarte recente oferă dovezi că St. Sunătoarea promovează metabolismul medicamentelor administrate concomitent, inclusiv inhibitorul proteazei HIV indinavir, ciclosporina imunosupresoare și contraceptivele orale (10-14). Deoarece fiecare dintre aceste medicamente este metabolizat de citocromul P450 (CYP) 3A4, o monooxigenază implicată în metabolismul multor xenobiotice, aceste descoperiri au sugerat că St. Sunătoarea ar putea induce expresia CYP3A4. Se știe că transcrierea CYP3A4 este indusă de o serie de xenobiotice, inclusiv medicamente precum antibioticul rifampicină, clotrimazolul antimicotic, troglitazona sensibilizantă la insulină și fenobarbitalul barbituric (15, 16). Creșterile expresiei CYP3A4 reprezintă baza pentru o serie de interacțiuni medicamentoase stabilite (15).
Noi și alții am descris recent un nou membru al familiei receptorilor de hormoni steroizi/tiroidieni, denumit receptorul pregnane X (PXR), care servește ca un regulator cheie al transcripției CYP3A4 (17-21). PXR se leagă de promotorul CYP3A4 și este activat de gama de xenobiotice cunoscute pentru a induce expresia CYP3A4. În acest raport, arătăm că St. Sunătoarea activează PXR și induce expresia CYP3A4 în hepatocitele umane. Mai mult, am identificat hiperforina ca fiind componenta St. Sunătoarea responsabilă de activarea PXR. Datele noastre demonstrează că PXR poate fi activat de produsele vegetale și sugerează că St. Sunătoarea trebuie utilizată cu precauție de pacienții care iau medicamente metabolizate de CYP3A4.
Metode
Reactivi și St. Pregătirea extractului de sunătoare.
Preparate comerciale cu capsule de St. Sunătoarea a fost obținută din Nature's Way Products (Springville, UT; 300 mg); Nature's Plus (Melville, NY; 300 mg); și Nutraceutical (pentru Solaray, Park City, UT; 900 mg). Conținutul capsulei a fost transferat în flacoane de sticlă chihlimbar și extras cu 1 ml alcool etilic absolut (Aaper Alcohol and Chemical, Shelbyville, KY) prin agitare ușoară timp de 30 de minute. Extractele au fost centrifugate la 300 × g timp de 5 minute, iar stratul de alcool a fost transferat într-un tub curat de centrifugă și recentrifugat la 425 × g timp de 30 de minute. Extractele de etanol au fost decantate și depozitate în flacoane de sticlă chihlimbar la -20 ° C. Produsele chimice și sursele acestora sunt următoarele: hiperforină (Apin Chemicals Limited, Abingdon, Oxon, Marea Britanie); amentoflavonă și isoquercitrin (Indofine Chemical Company, Belle Mead, NJ); hiperozidă (Research Plus, Bayonne, NJ); kaempferol, luteolin, myricetin, quercetin, quercitrin, rifampicin, β-sitosterol (din soia), scopoletin și umbelliferonă (Sigma); rutină (Acros Organics, filială a Fisher Scientific); hipericină și pseudohipericină (Calbiochem); iar SR12813 a fost sintetizat în casă. Datorită sensibilității multor componente ale sunătoarei la lumină, extracțiile de etanol și prepararea și diluarea compușilor s-au făcut în întuneric sau în lumină redusă.