Semnalizarea țesutului adipos de către receptorii nucleari în complicațiile metabolice ale obezității
David Jacobi
1 Departamentul de genetică și boli complexe; Departamentul de Nutriție; Divizia de Științe Biologice; Scoala de Sanatate Publica Harvard; Boston, MA SUA
2 CHRU de Tours; Serviciul de Medicină Nutriție Internă; Tours, Franța
3 INSERM U 921; Universitatea François Rabelais; Tours, Franța
Kristopher Stanya
1 Departamentul de genetică și boli complexe; Departamentul de Nutriție; Divizia de Științe Biologice; Scoala de Sanatate Publica Harvard; Boston, MA SUA
Chih-Hao Lee
1 Departamentul de genetică și boli complexe; Departamentul de Nutriție; Divizia de Științe Biologice; Scoala de Sanatate Publica Harvard; Boston, MA SUA
Abstract
În ultimii ani, s-a recunoscut că inflamația țesutului adipos alb este asociată cu obezitatea. Adipocitele și macrofagele asociate țesutului adipos (ATM) secretă molecule bioactive, inclusiv adipokine, chemokine/citokine și acizi grași liberi care modulează dezvoltarea inflamației de grad scăzut și a rezistenței la insulină, responsabile de bolile metabolice și cardiovasculare legate de obezitate. Receptorii nucleari, în special receptorii activați cu peroxizom-proliferator, sunt senzori ai lipidelor dietetice și controlează programele transcripționale ale căilor metabolice și inflamatorii cheie în adipocite și macrofage. Această revizuire se concentrează pe mecanismele prin care receptorii nucleari mențin homeostazia țesutului adipos alb. Va fi prezentată identificarea ATM-urilor ca jucători activi în inițierea inflamației cronice și a legăturilor dintre semnalizarea inflamatorie și disfuncția metabolică, urmată de discuția dovezilor recente pentru receptorii nucleari în funcția ATM, cu accent pe interacțiunea paracrină dintre adipocite și ATM-uri.
Introducere
Studiile au arătat că receptorii nucleari sunt puncte intracelulare de convergență pentru metabolism și inflamație. În ultimul deceniu, mai mulți receptori nucleari au fost identificați ca senzori pentru lipidele dietetice care reglează programele transcripționale ale căilor metabolice cheie. Descoperirile recente au evidențiat în continuare un rol pentru receptorii nucleari în fiziopatologia sindromului metabolic prin controlul funcției adipocite și activarea ATM. Această revizuire va discuta mecanismele prin care receptorii nucleari modulează semnalizarea WAT și modul în care activitățile receptorilor nucleari din WAT se raportează la complicațiile metabolice ale obezității. Va fi prezentat un raport despre legătura dintre inflamația cronică, ATM-urile și bolile metabolice, urmat de o discuție despre implicarea receptorilor nucleari în menținerea homeostaziei în cadrul WAT. De asemenea, vom revizui dovezile recente pentru receptorii nucleari în funcția ATM, concentrându-ne pe interacțiunea paracrină dintre adipocite și ATM-uri.
Țesutul adipos: o sursă importantă de inflamație metabolică
Dicotomia M1/M2 a macrofagelor de țesut adipos
figura 1. Țesutul adipos alb și complicațiile metabolice ale obezității. În plus față de funcția sa de stocare a energiei, țesutul adipos este acum considerat un organ endocrin, producând molecule circulante, inclusiv adipokine (de exemplu, leptină și adiponectină), mediatori inflamatori (de exemplu, TNF-α, IL-6, IL-1β și MCP -1) și lipide bioactive (de exemplu, FFA) care au impacturi importante asupra homeostaziei metabolice. Neadaptarea adipocitelor ca răspuns la echilibrul energetic pozitiv cronic conduce la creșterea producției de chemokine/citokine pro-inflamatorii și eliberarea de FFA neesterificate, rezultând infiltrarea macrofagelor pro-inflamatorii (M1) și o schimbare a echilibrului între pro - și populații de macrofage antiinflamatoare (M2) din țesuturile adipoase albe. Această așa-numită „parainflamare” sau inflamație metabolică este asociată cu sindromul metabolic legat de obezitate.
Legături între inflamație și rezistența la insulină
Dovezile care susțin inducerea dependentă de semnalizare proinflamatorie a disfuncției metabolice au precedat înțelegerea interacțiunilor adipocite/macrofage. Există date care arată o corelație pozitivă între infiltrarea macrofagelor de grăsime viscerală și severitatea leziunilor hepatice la pacienții obezi. 24 de experimente knockout specifice în linia mieloidă oferă informații despre implicarea macrofagelor în anomaliile sindromului metabolic. Cu toate acestea, aceste studii nu au specificat contribuțiile ATM.
Suprimarea inflamației la obezitate îmbunătățește rezistența la insulină
Pierderea macrofagelor activate alternativ facilitează rezistența la insulină
Folosind modele de șoarece în care activarea alternativă a macrofagelor (M2) a fost afectată genetic, susceptibilitatea la obezitate indusă de dietă, steatoza hepatică, rezistența la insulină și intoleranța la glucoză au crescut. 33, 34 Vom discuta aceste studii mai detaliat mai jos.