Scrisoare prin care se solicită eliminarea Rimonabant (Zimulti) și Etoricoxib (Arcoxia) din Europa
Acțiune
Dr. Thomas Lönngren
Director executiv, Agenția Europeană pentru Medicamente (EMEA)
7 Westferry Circus
Canary Wharf
Londra E14 4HB
Regatul Unit
Dragă Dr. Lonngren,
Această scrisoare urgentă este scrisă în lumina unei reuniuni EMEA din această săptămână, care va discuta, printre alte subiecte, o posibilă modificare a statutului de reglementare al medicamentului anti-obezitate rimonabant (Accomplia).
Introducere
În ultimele trei luni, comitete consultative separate ale FDA care au evaluat etoricoxibul (Arcoxia) și rimonabantul au votat 20-1 (12 aprilie) și 14-0 (13 iunie, respectiv), împotriva aprobării acestor medicamente pentru utilizare în Statele Unite State. Aceiași doi compuși, disponibili în UE din 2002 (etoricoxib) și 2006 (rimonabant), au fost documentați că au o multitudine de probleme, inclusiv profiluri de siguranță și eficacitate, care sunt cel mai bine dubioase. Decizia fiecăruia dintre aceste comitete consultative a fost că riscurile drogurilor le-au depășit beneficiile și că nu erau potrivite pentru a fi utilizate de către oamenii din S.U.A. Sperăm că EMEA își va reconsidera poziția față de aceste două medicamente și solicităm insistent ca atât etoricoxibul, cât și rimonabantul să fie îndepărtate cu promptitudine de pe piață. Dacă nu reușiți să faceți acest lucru, vă asigurați că vătămarea continuă a sănătății europenilor cauzată de medicamente fără beneficii unice și riscuri bine documentate.
Etoricoxib
Comitetul consultativ al FDA care a analizat etoricoxib nu a putut justifica recomandarea aprobării sale din cauza unui profil risc/beneficiu total inacceptabil. EMEA a arătat o anumită îngrijorare cu privire la inhibitorii Cox-2 în general, comandând două rapoarte CHMP privind AINS și recomandând medicilor „să utilizeze cea mai mică doză eficientă [de inhibitori COX-2] pentru cea mai scurtă durată posibilă a tratamentului.” [1] Chiar și cu acest avertisment în vigoare, cu toate acestea, Arcoxia a înregistrat vânzări de 265 milioane dolari pentru 2006 în cele 63 de țări în care este aprobată.
Considerarea etoricoxibului implică trei variabile de rezultat: eficacitatea relativă a osteoartritei (OA), riscul cardiovascular relativ și toxicitatea gastrointestinală relativă (complicații grave, cum ar fi perforația, sângerarea și obstrucția). O evaluare cuprinzătoare a fiecăruia dintre aceste trei domenii arată că medicamentul este în mod clar impropriu chiar și pentru utilizarea limitată recomandată în prezent în UE.
Primul considerent, eficacitatea relativă, este cel mai ușor de discutat, deoarece Merck admite, în concluziile sale, că „tratamentul o dată pe zi cu etoricoxib 60 mg arată o eficacitate comparabilă cu naproxen 1000 mg (500 mg de 2 ori pe zi) și cu diclofenac 150 mg (50 mg ). De 3 ori pe zi) la pacienții cu OA. ”[2] Astfel, același efect terapeutic poate fi atins prin utilizarea altor medicamente și, după cum se va discuta, mai sigure. În timpul audierii comitetului consultativ, Merck nu a putut furniza dovezi din niciun studiu care să ateste că existau persoane care nu au răspuns anterior la alte AINS care, atunci când au fost randomizate pentru a obține etoricoxib sau alt AINS, au răspuns mai bine la etoricoxib. [3]
Pentru a doua variabilă, riscul cardiovascular relativ, este clar că etoricoxibul determină un risc crescut de evenimente vasculare comparativ cu placebo, precum și alte tratamente disponibile. Deoarece acest lucru s-a dovedit a fi o problemă pentru inhibitorii COX-2 ca o clasă, [4], [5] este esențial să se utilizeze un comparator neselectiv AINS, cum ar fi naproxen, spre deosebire de diclofenac, care a fost utilizat de compania de medicamente pentru comparație. American Heart Association a constatat că riscul cardiovascular relativ al naproxenului în comparație cu placebo a fost de 0,92, nu semnificativ diferit de 1. Pentru diclofenac, totuși, riscul cardiovascular crescut a fost semnificativ de 1,63 ori placebo. [6]
Contrastarea etoricoxibului cu naproxenul arată că fostul medicament este, de fapt, nesigur. Dr. David Graham de la FDA a prezentat dovezi că, deși riscul relativ al unui eveniment advers a fost 0,96 comparând etoricoxibul cu diclofenacul, atunci când naproxenul a fost comparatorul, raportul a sărit la 2,72 (IC 95%: 1,18-6,27). [7] Evenimentele adverse aici includ cel mai frecvent MI, fatal; MI, moarte subită; și angină instabilă, precum și accidente vasculare cerebrale, cel mai mare număr de evenimente fiind MI și accidente vasculare cerebrale. [8]
Cu toate acestea, chiar și în comparație cu diclofenacul, există sugestii de risc cardiovascular crescut pentru etoricoxib. Raportul CHMP al EMEA privind AINS descrie date din programul MEDAL care constată că „evenimentele cardiorenale, cum ar fi edemul, hipertensiunea și insuficiența cardiacă au fost mai frecvente și severe cu etoricoxib [comparativ cu diclofenacul], iar acest lucru poate avea relevanță indirectă pentru evenimentul trombotic pe termen lung rate. ” Aceste efecte ajută la explicarea creșterii semnificative statistic a pacienților care au întrerupt tratamentul cu etoricoxib din cauza evenimentelor adverse legate de hipertensiune arterială. [9] Acest lucru este în comparație cu diclofenacul care, după cum sa menționat anterior, are propriile riscuri și ar trebui probabil reevaluat și din perspectiva siguranței. În general, FDA a arătat o mare îngrijorare cu privire la datele cardiovasculare cu Dr. Graham a concluzionat că riscul crescut de CV al etoricoxibului a prezentat o „consecință enormă a sănătății publice și a populației” [10].
Este important, de asemenea, a ieșit la iveală recent că complicațiile gastrointestinale ale utilizării AINS nu reprezintă o problemă atât de mare pe cât se presupusese anterior. În timpul ședinței Comitetului consultativ pentru artrită (AAC) Dr. Fries a clarificat că numărul adesea citat de 16.500 de decese pe an din cauza sângerării GI superioare din utilizarea tuturor AINS combinate, care emanase din cercetările sale, a fost foarte umflat și că numărul real ar fi mai mic de 2.500. [15]
Cazul etoricoxib pare a fi un exemplu clar de medicament cu un profil nefavorabil beneficiu-risc. Medicamentul prezintă riscuri cardiovasculare semnificative, în absența unui beneficiu în ceea ce privește eficacitatea sau a complicațiilor GI grave reduse comparativ cu AINS mai vechi. După cum sa menționat mai sus, membrii comitetului consultativ al FDA au fost de părere că nu există o anumită populație de pacienți care să beneficieze în mod clar de acest medicament. [16]
Mii, probabil zeci de mii de pacienți au avut deja atacuri de cord inutile, deoarece au luat unul dintre medicamentele COX-2 comercializate sau comercializate anterior, în loc de alternative clar mai sigure. Când a fost ridicată problema riscului cardiovascular în AINS deja aprobate, Dr. Jenkins de la FDA a declarat AAC în deliberarea lor despre etoricoxib „pe măsură ce obțineți mai multe informații, trebuie să aplicați aceste informații noi ... Știința s-a schimbat”, a întrebat „care ar trebui să fie poziția noastră de reglementare astăzi în 2007, având în vedere ceea ce știm despre risc cardiovascular, despre beneficiile GI, despre tolerabilitate, despre beneficii în ceea ce privește eficacitatea în comparație cu alte terapii? ”[17] AAC a deliberat acest punct și a decis că riscurile etoricoxibului au depășit cu mult beneficiile sale până la punctul în care nu era adecvat pentru utilizare. Îndemnăm EMEA să pună aceeași întrebare. Luând în considerare noile informații care au ieșit la iveală de la aprobarea medicamentului în 2002, credem că EMEA va ajunge la aceeași concluzie și va elimina rapid etoricoxibul de pe piață.
Rimonabant
Comitetul consultativ al FDA s-a reunit pentru a examina rimonabantul pentru tratamentul obezității în Statele Unite și-a exprimat lipsa totală de încredere în datele disponibile care caracterizează profilurile de siguranță și risc-beneficiu ale medicamentului [18], care au fost deja utilizate de peste 130.000 de persoane în UE. [19]
O preocupare majoră a membrilor comitetului a fost calitatea scăzută și ambiguitatea datelor actuale. [20] Cele patru studii RIO publicate, pe care se bazează toată eficacitatea Sanofi și o mare parte din concluziile lor de siguranță, au fost afectate de rate de întrerupere de 32% -49%. [21], [22], [23], [24] Combinate cu alte întrebările care au apărut cu privire la calitatea metodologică a celor patru studii, inclusiv metoda de randomizare, ascundere a alocării și orbire, [25] ratele ridicate de uzură servesc pentru a pune în discuție concluziile privind siguranța și eficacitatea.