Rolul transportorului de aminoacizi neutru B0AT1 (SLC6A19) în tulburarea Hartnup și proteine
Școala de biologie, Colegiul de medicină, biologie și mediu, Australian National University, Canberra, Australian Capital Territory, Australia
Tel: + 61‐2‐6125‐2540. Fax: + 61-2-21212-0313.
School of Biology, College of Medicine, Biology and Environment, Australian National University Căutați mai multe lucrări ale acestui autor
Școala de biologie, Colegiul de medicină, biologie și mediu, Australian National University, Canberra, Australian Capital Territory, Australia
Tel: + 61‐2‐6125‐2540. Fax: + 61-2-21212-0313.
School of Biology, College of Medicine, Biology and Environment, Australian National University Căutați mai multe lucrări ale acestui autor
Abstract
ASPECTELE FIZIOLOGICE ȘI CLINICE ALE HARTNUP
Tulburarea Hartnup (OMIM 234500) este o tulburare autosomală recesivă care apare la o frecvență de aproximativ 1: 30.000 la populațiile europene (1, 2). Tulburarea a fost descrisă pentru prima dată în 1956 de Baron și colab. (3) și titlul publicației descrie principalele caracteristici clinice ale tulburării într-un mod cât mai concis: „Pelagra ereditară - cum ar fi erupție cutanată cu ataxie cerebelară temporară, aminoacidurie renală constantă și alte caracteristici biochimice bizare.” Tulburarea Hartnup și-a primit numele din primul caz descris Eddie Hartnup (Eddie H. în publicația originală).
Aminoaciduria renală este semnul distinctiv al tulburării, datorită variabilității altor simptome, iar majoritatea pacienților, dacă nu toți, au fost diagnosticați prin analiza urinei. Un exemplu tipic este analiza urinei a lui Eddie Hartnup însuși, așa cum a raportat Cusworth și Dent (10) (Fig. 1). Aminoaciduria este limitată la aminoacizi neutri, deși se găsesc deseori și cantități ușor crescute de glutamat. Sunt deosebit de relevante cantitățile crescute de triptofan (care nu sunt prezentate în Fig. 1), indicând o lipsă de reabsorbție a triptofanului. Aminoaciduria și simptomele clinice sunt cauzate de un defect al transportorului principal renal și intestinal pentru aminoacizi neutri, care a fost denumit B 0 (denotând un transportor pentru aminoacizi neutri (0) cu specificitate largă; majuscula este utilizată pentru a indica Na + - dependență) (11, 12) sau marginea periei neutre (NBB) (13).
Clearance-ul renal al aminoacizilor la subiecții de referință și la Eddie Hartnup raportat de Cusworth și Dent (10) (modificat cu permisiunea). Un clearance renal de 120 indică o substanță care nu este reabsorbită și nici excretată de tubulii renali.
Ataxia ar putea fi, de asemenea, legată de metabolismul triptofanului și de conversia acestuia în serotonină (5-hidroxitriptamină). Serotonina joacă un rol important ca neurotransmițător în modularea furiei, agresivității, temperaturii corpului, dispoziției, somnului, sexualității, apetitului și metabolismului. Deși nivelurile scăzute de B 0 AT1 se găsesc în creier, principalul său loc de expresie este marginea periei celulelor epiteliale renale și intestinale. Cu toate acestea, nivelurile de serotonină din creier corespund nivelurilor de triptofan din sânge, deoarece Km de triptofan hidroxilază, etapa care limitează rata de biosinteză a serotoninei, este mai mare decât concentrațiile de triptofan în creier sau circulație (14). Drept urmare, triptofanul are proprietăți antidepresive, iar metabolitul său 5-hidroxitriptofan provoacă regresia diferitelor forme de ataxie cerebelară (16). Se știe puțin dacă nivelurile plasmatice modificate ale altor aminoacizi precursori ai neurotransmițătorului, cum ar fi tirozina sau histidina, pot contribui la simptome neurologice. S-a observat că simptomele clinice sunt mai susceptibile să apară la persoanele cu niveluri scăzute de aminoacizi plasmatici (6).
Alternativ, s-a propus că ar putea fi implicați produse toxice de degradare bacteriană ale triptofanului (17). Produsele de degradare bacteriană ale triptofanului, cum ar fi compușii indolici (indoxil sulfat, acid indol acetic, indolilacetil glutamină) și alți aminoacizi au fost identificați în urina persoanelor cu tulburare Hartnup, demonstrând că sunt absorbiți în intestin și distribuiți pe tot corpul. Apariția acestor produși de degradare bacteriană a fost într-adevăr prima dovadă că transportul aminoacizilor este afectat în intestin (18). Implicarea compușilor indolici la apariția ataxiei, totuși, pare puțin probabilă având în vedere cazurile asimptotice de tulburare Hartnup, în care produșii de degradare ai triptofanului ar fi încă produși.
ESTE TULBURAREA HARTNUP GENETIC COMPLEXĂ SAU SIMPLĂ
IDENTIFICAREA GENEI/PROTEINELOR
MUTATII
Identificarea B 0 AT1 (SLC6A19) ca genă pentru tulburarea Hartnup a inițiat încercări de secvențiere în mai multe familii cu tulburare Hartnup. Acestea au dezvăluit mutații în SLC6A19, care au fost cosegregate cu boala și cu funcția de transport inactivată (4, 5). În timp ce inițial au existat speculații cu privire la genele suplimentare ale tulburării Hartnup, reevaluarea familiilor identificate până acum și secvențierea noilor familii au relevat mutații în SLC6A19 în toate cazurile (38). Până în prezent au fost identificate 21 de mutații diferite în mai mult de 20 de familii (Tabelul 1 și Fig. 2). Probele cazului original Hartnup au condus la identificarea unei mutații de îmbinare în secvența intermediară 8 (4).
Prezentare generală a mutațiilor asociate tulburării Hartnup într-un model topologic al SLC6A19 uman. Aranjamentul helicilor reflectă modelul de consens al familiei SLC6 bazat pe structura transportatorului de leucină LeuT din Aquifex aeolicus (40). Datorită acestui aranjament, coloana vertebrală este întreruptă grafic între helix 5 și 6. Substratul și reziduurile implicate în legarea substratului sunt prezentate în verde. Ioniul Na + este prezentat în roșu, iar reziduurile implicate în legarea Na + sunt decorate cu un inel roșu. Mutanții asociați cu tulburarea Hartnup sunt etichetați și prezentați în portocaliu cu un inel albastru. Reziduurile despre care se crede că formează cele două porți ale transportorului sunt conectate printr-o linie întreruptă și colorate în albastru (reziduuri bazice) sau galben (acid).