Relația dintre efectele alimentelor asupra farmacocineticii medicamentelor antineoplazice orale și
Abstract
fundal
Se știe că alimentele afectează absorbția medicamentelor prin întârzierea timpului de golire gastrică, modificarea pH-ului gastro-intestinal, stimularea fluxului de bilă, creșterea fluxului sanguin splanchnic sau interacțiunea fizică cu medicamentele. Deși se știe că alimentele afectează farmacocinetica medicamentelor antineoplazice orale, relația dintre efectele alimentelor și proprietățile fizico-chimice ale medicamentelor rămâne neclară.
Metode
În acest studiu, am studiat literatura cu privire la trei tipuri de modificări farmacocinetice, raportul ASC, raportul Cmax și raportul Tmax, în starea de post și hrănire pentru 72 de medicamente antineoplazice orale care au fost listate în standardul prețului medicamentelor în mai 2018 în Japonia. Am prezis în continuare proprietățile fizico-chimice din structura chimică 2D a medicamentelor antineoplazice folosind predicții in silico.
Rezultate
Ca rezultat al analizei relației dintre efectele alimentelor și proprietățile fizico-chimice, am constatat că compușii care prezintă o absorbție crescută în stare hrănită au logP mai mare și solubilitate mai mică în lichidul intestinal simulat în stare de repaus alimentar (FaSSIF). Cu toate acestea, compușii cu absorbție întârziată au avut o solubilitate mai mare în FaSSIF. Mai mult, ca rezultat al analizei arborelui decizional, a fost clasificată ca o creștere a ASC cu logP ≥4,34. Am constatat că o creștere a ASC în starea alimentată nu a avut loc la compușii cu solubilități lipidice scăzute (logP
fundal
Este bine cunoscut faptul că alimentele afectează absorbția medicamentelor prin întârzierea timpului de golire gastrică, modificarea pH-ului gastro-intestinal, stimularea fluxului biliar, creșterea fluxului sanguin splanchnic sau interacțiunea fizică cu medicamentele [1,2,3]. Mai mult, diferite alimente, bazate pe factori precum compoziția nutrițională (mesele bogate în proteine, bogate în carbohidrați sau cu conținut ridicat de grăsimi), conținutul de calorii (mesele scăzute față de cele bogate în calorii), volumul, temperatura și ingestia de lichide, au influențe distincte asupra timpul de tranzit, dizolvarea luminală, permeabilitatea și biodisponibilitatea produsului medicamentos [4].
Sistemul de clasificare a biofarmaceuticelor (BCS) este un cadru științific pentru clasificarea substanțelor medicamentoase pe baza solubilității apoase și a permeabilității intestinale [5]. Conform BCS, substanțele medicamentoase sunt clasificate în patru categorii pe baza solubilității și permeabilității intestinale. Fisher și colab. a raportat că interacțiunile medicament-alimente ar putea fi în general previzionate pe baza clasei BCS [6]. Medicamente de clasa 1 cu solubilitate ridicată/permeabilitate mare; masa bogată în grăsimi nu va avea niciun efect semnificativ asupra biodisponibilității medicamentelor, medicamente de clasa 2 cu solubilitate redusă/permeabilitate ridicată; masa bogată în grăsimi va crește biodisponibilitatea medicamentelor, medicamentele de clasa 3 cu solubilitate ridicată/permeabilitate redusă; masa bogată în grăsimi va reduce biodisponibilitatea medicamentelor, medicamentele de clasa 4 cu solubilitate redusă-permeabilitate redusă; este dificil de prezis ce se va întâmpla [6, 7]. Gu CH și colab. a îmbunătățit în continuare predicția efectelor alimentare prin clasificarea medicamentelor pe baza solubilității, permeabilității și dozei unui compus [8]. Deși au analizat 90 de compuși comercializați, un singur medicament antineoplazic oral a fost inclus în modelele lor.
Numărul de medicamente antineoplazice orale aprobate pentru fabricare în Japonia a crescut substanțial [9]. În special, în ultimii ani au avut loc creșteri remarcabile ale medicamentelor țintă moleculare, inclusiv multe medicamente afectate de alimente [10]. Există multe medicamente pentru care condițiile dietetice sunt definite în utilizările descrise în plachetele [11]. Pe de altă parte, medicamentele antineoplazice orale care nu sunt medicamente țintă moleculare includ multe medicamente pentru care condițiile dietetice nu sunt definite în instrucțiunile de utilizare. Întrucât intervalul terapeutic și cel toxic sunt în imediata apropiere a medicamentelor antineoplazice orale, efectele alimentelor trebuie luate în considerare la evaluarea farmacocineticii lor variate. Deși se știe deja că alimentele pot afecta farmacocinetica medicamentelor antineoplazice orale [12,13,14], relația dintre efectele alimentelor și proprietățile fizico-chimice ale medicamentelor rămâne neclară.