Reglarea genelor de către microARN-urile dietetice
Janos Zempleni
Departamentul de Nutriție și Științe ale Sănătății, Universitatea din Nebraska-Lincoln, 316C Leverton Hall, Lincoln, NE 68583-0806, SUA
Scott R. Bayer
Departamentul de Nutriție și Științe ale Sănătății, Universitatea din Nebraska-Lincoln, 316C Leverton Hall, Lincoln, NE 68583-0806, SUA
Katherine M. Howard
Departamentul de Nutriție și Științe ale Sănătății, Universitatea din Nebraska-Lincoln, 316C Leverton Hall, Lincoln, NE 68583-0806, SUA
Juan Cui
Departamentul de Informatică și Inginerie, Universitatea din Nebraska - Lincoln, Lincoln, Nebraska, SUA
Abstract
Rezumat limbaj simplu
MicroARN-urile sunt porțiuni scurte de ARN care joacă roluri esențiale în reglarea genelor. În mod tradițional, se credea că microARN-urile sunt sintetizate de anumite specii care reglementează genele din acea specie. Această revizuire discută dovezi că microARN-urile din alimentele din speciile de animale afectează expresia genelor umane și implicațiile acestei observații pentru nutriția și sănătatea umană.
Reglarea genelor prin miARN endogene
MicroARN-urile (miARN-urile, miR-urile) sunt ARN-uri mici necodificate codificate de propriile gene, introni sau exoni ai transcrierilor lungi care nu codifică proteinele (Rodriguez și colab. 2004). miARN-urile au o lungime de aproximativ 22 nucleotide (Chen și Rajewsky 2007), se hibridizează cu secvențe complementare în regiunile 3'-netraduse (UTRs) în ARNm (Chen și Rajewsky 2007) și silenționează genele prin ARNm destabilizator sau prevenirea traducerii ARNm (Fig. 1) (Jing și colab. 2005; Djuranovic și colab. 2012). În schimb, site-urile de legare a ARNm în cadrele de citire deschise și 5'-UTR contribuie doar marginal la reducerea silențierii genelor (Grimson și colab. 2007; Baek și colab. 2008). Complementaritatea secvenței în „regiunea semințelor” (nucleotidele 2–8) în miARN este de o importanță deosebită pentru legarea de transcripții țintă. Degradarea ARNm dependentă de miARN are loc în complexul de tăcere indus de ARN (RISC) prin legarea miARN la proteinele Argonaute; în procesul de degradare a ARNm, miARN-urile sunt, de asemenea, degradate (Rana 2007). Reglarea genelor de către miARN este o rețea complexă de evenimente. miARN-urile se pot lega de multiple și chiar mii de ținte genetice, iar genele pot fi reglate de mai multe miARN-uri (Bartel 2004; Grun și colab. 2005; Cannell și colab. 2008; Seitz 2009). S-a estimat că mai mult de 30% din gene sunt reglementate de miARN la oameni (Lewis 2005). În mod tradițional, miARN-urile au fost considerate regulatori endogeni ai genelor, adică miARN-urile sunt sintetizate de o anumită gazdă reglează expresia genelor din acea gazdă.
MicroARN-urile (miARN-urile) se leagă de secvențe complementare din regiunea 3'-netradusă (3'-UTR) în ARNm, declanșând degradarea ARNm sau inhibând traducerea ARNm; miARN-urile sunt degradate în acest proces.
Reglarea genelor prin miARN-uri dietetice exogene
Paradigma conform căreia miARN-urile provin exclusiv prin sinteza endogenă a fost recent contestată de un raport conform căruia oamenii și șoarecii pot absorbi miR-168a din orez și că miR-168a din orez modifică expresia proteinei adaptorului receptorului lipoproteinei cu densitate mică 1 mARN la om și șoareci (Zhang și colab. 2012). Cu toate acestea, teoria fascinantă conform căreia miARN-urile din regnul plantelor afectează expresia genelor la mamifere este extrem de controversată și a fost în mare parte respinsă de comunitatea științifică (Wang și colab. 2012; Chen și colab. 2013; Dickinson și colab. 2013; Snow 2013 ), inclusiv studiile noastre (Baier et al. 2014).
MiARN-urile sunt degradate în timpul procesării și depozitării laptelui? Când miARN-urile sintetice sunt adăugate la laptele bovin, acestea se degradează rapid; în schimb, miARN-urile endogene de lapte sunt rezistente la tratamentul cu acid și RNază (Kosaka și colab. 2010; Izumi și colab. 2012), probabil din cauza încapsulării și a legării proteinelor așa cum este descris mai sus. Testele de stabilitate sugerează că aproximativ 50% din miARN-urile prezente în laptele crud sunt degradate în timpul omogenizării și sterilizării cu o pierdere suplimentară minoră de mai puțin de 10% în timpul depozitării la rece și gătit; pentru majoritatea produselor lactate, conținutul de miARN este mai mic decât cel din laptele procesat (Howard și colab. 2015).
Compuși dietetici care afectează expresia miARN-urilor
Nutrienții și compușii alimentari bioactivi pot afecta expresia genelor care codifică miARN-urile. De exemplu, s-au furnizat dovezi că polifenolii din dietă modifică expresia miARN-urilor 291b-5p, 296-5p, 30c-1 *, 467b * și 374 * la șoareci cu deficit de apolipoproteină-E (Milenkovic și colab. 2012). Această lucrare se va concentra asupra miARN-urilor dietetice, în timp ce reglarea nutrițională a expresiei miARN va fi ignorată. Pentru o recenzie recentă asupra reglării dietetice a expresiei miARN, vezi Ross și Davis (2011).
miARN în sănătatea umană
Baza de date a bolilor miARN umane leagă 572 de gene miARN cu 378 boli umane (Lu și colab. 2008). Datorită numărului mare de intrări în baza de date, cititorul este îndreptat spre răsfoirea bazei de date pentru identificarea miARN-ului sau a bolii sale de interes (Systems Biology and Biomedical Informatics Lab 2014), spre deosebire de furnizarea unei descrieri detaliate în această lucrare. Rețineți că cercetătorii pot trimite intrări curatorilor bazei de date pentru examinare. Folosind algoritmul TargetScan (Lewis și colab. 2005), am identificat 11.119 ținte unice ale genei umane (informații nepublicate) pentru 175 din 245 miARN-uri din laptele de vacă (Chen și colab. 2010; Izumi și colab. 2012). Pe baza acestui număr mare de gene țintă, este rezonabil să propunem că miARN-urile din lapte sunt regulatori importanți într-o varietate de căi metabolice. Studiile noastre sugerează că unele miARN au scăpat de detectare în studii anterioare, iar laptele de vacă conține mai mult de 245 miARN. miARN-urile au fost implicate în toate aspectele sănătății și bolilor. În secțiunile următoare, subliniem rolurile potențiale ale miARN-urilor din lapte în 5 domenii care prezintă amenințări importante pentru sănătate pentru oameni.
Exemplul 1: Sănătatea oaselor
miR-29b este un regulator important al mineralizării osoase la om, mediat de o creștere dependentă de miR-29b a diferențierii osteoblaste (Li și colab. 2009) și scăderea diferențierii și funcției osteoclastelor (Rossi și colab. 2013). Fundația Națională pentru Osteoporoză estimează că 44 de milioane de femei și bărbați din SUA cu vârsta de peste 50 de ani suferă de osteoporoză și masă osoasă scăzută (Fundația Națională pentru Osteoproză 2011), reprezentând 55% din persoanele din această grupă de vârstă. Aceste probleme pot fi agravate de niveluri scăzute de miARN în formulele pentru sugari, comparativ cu laptele matern. Concentrațiile de miARN scad cu 95% în procesarea laptelui de vacă la formulele pentru sugari (Chen și colab. 2010), iar miR-29b și miR-200c nu sunt detectabile în formulele hidrolizate, hipoalergenice și formule pe bază de soia (Izumi și colab. 2012; date nepublicate). În concordanță cu rolul miR-29b în promovarea mineralizării osoase (Li și colab. 2009; Rossi și colab. 2013), conținutul mineral osos este cu 10% mai mare la sugarii alăptați, comparativ cu sugarii hrăniți cu lapte de vacă, care este 10 % mai mare decât la sugarii hrăniți cu o formulă pe bază de soia la vârsta de 3 luni (Andres și colab. 2013). Pentru aproximativ 3,7 milioane de sugari, formulele sunt principala sursă de nutriție în SUA (McDowell și colab. 2008; Cox 2011).