Reducerea la zgomot a proteinei transportoare de acizi grași hepatici 5 in Vivo inversează nealcoolul indus de dietă

Holger Doege

‡ Institutul de Cercetare al Fundației Medicale Palo Alto, Palo Alto, California 94301, Școala de Medicină, § Departamentul GI/Hepatologie și ¶ Departamentele de Pediatrie și Genetică, Universitatea Stanford, Stanford, California 94305 și Departamentul Sciences Științe Nutritive și Toxicologie, Universitatea din California Berkeley, Berkeley, California 94720

Dirk Grimm

‡ Institutul de Cercetare al Fundației Medicale Palo Alto, Palo Alto, California 94301, Școala de Medicină, § Departamentul GI/Hepatologie și ¶ Departamentele de Pediatrie și Genetică, Universitatea Stanford, Stanford, California 94305 și Departamentul Sciences Științe Nutritive și Toxicologie, Universitatea din California Berkeley, Berkeley, California 94720

Șoimul Alaric

‡ Institutul de Cercetare al Fundației Medicale Palo Alto, Palo Alto, California 94301, Școala de Medicină, § Departamentul GI/Hepatologie și ¶ Departamentele de Pediatrie și Genetică, Universitatea Stanford, Stanford, California 94305 și Departamentul Sciences Științe Nutritive și Toxicologie, Universitatea din California Berkeley, Berkeley, California 94720

Bernice Tsang

‡ Institutul de Cercetare al Fundației Medicale Palo Alto, Palo Alto, California 94301, Școala de Medicină, § Departamentul GI/Hepatologie și ¶ Departamentele de Pediatrie și Genetică, Universitatea Stanford, Stanford, California 94305 și Departamentul Sciences Științe nutriționale și toxicologie, Universitatea din California Berkeley, Berkeley, California 94720

Theresa A. Storm

‡ Institutul de Cercetare al Fundației Medicale Palo Alto, Palo Alto, California 94301, Școala de Medicină, § Departamentul GI/Hepatologie și ¶ Departamentele de Pediatrie și Genetică, Universitatea Stanford, Stanford, California 94305 și Departamentul Sciences Științe Nutritive și Toxicologie, Universitatea din California Berkeley, Berkeley, California 94720

Hui Xu

‡ Institutul de Cercetare al Fundației Medicale Palo Alto, Palo Alto, California 94301, Școala de Medicină, § Departamentul GI/Hepatologie și ¶ Departamentele de Pediatrie și Genetică, Universitatea Stanford, Stanford, California 94305 și Departamentul Sciences Științe Nutritive și Toxicologie, Universitatea din California Berkeley, Berkeley, California 94720

Angelica M. Ortegon

‡ Institutul de Cercetare al Fundației Medicale Palo Alto, Palo Alto, California 94301, Școala de Medicină, § Departamentul GI/Hepatologie și ¶ Departamentele de Pediatrie și Genetică, Universitatea Stanford, Stanford, California 94305 și Departamentul Sciences Științe Nutritive și Toxicologie, Universitatea din California Berkeley, Berkeley, California 94720

Melissa Kazantzis

‡ Institutul de Cercetare al Fundației Medicale Palo Alto, Palo Alto, California 94301, Școala de Medicină, § Departamentul GI/Hepatologie și ¶ Departamentele de Pediatrie și Genetică, Universitatea Stanford, Stanford, California 94305 și Departamentul Sciences Științe Nutritive și Toxicologie, Universitatea din California Berkeley, Berkeley, California 94720

Mark A. Kay

‡ Institutul de Cercetare al Fundației Medicale Palo Alto, Palo Alto, California 94301, Școala de Medicină, § Departamentul GI/Hepatologie și ¶ Departamentele de Pediatrie și Genetică, Universitatea Stanford, Stanford, California 94305 și Departamentul Sciences Științe Nutritive și Toxicologie, Universitatea din California Berkeley, Berkeley, California 94720

Andreas Stahl

‡ Institutul de Cercetare al Fundației Medicale Palo Alto, Palo Alto, California 94301, Școala de Medicină, § Departamentul GI/Hepatologie și ¶ Departamentele de Pediatrie și Genetică, Universitatea Stanford, Stanford, California 94305 și Departamentul Sciences Științe Nutritive și Toxicologie, Universitatea din California Berkeley, Berkeley, California 94720

Date asociate

Abstract

Boala ficatului gras nealcoolic este o problemă gravă de sănătate legată de obezitate și de diabetul de tip 2. Pentru a investiga rezultatul biologic și potențialul terapeutic al inhibării absorbției hepatice a acizilor grași, am utilizat o tehnică de interferență ARN mediată de virus adeno-asociată pentru a elimina expresia proteinei de transport a acidului gras hepatic 5 in vivo înainte sau după stabilirea grăsimilor nealcoolice boală hepatică la șoareci. Folosind această abordare, demonstrăm aici capacitatea de a realiza o eliminare specifică, netoxică și persistentă a proteinei 5 de transport de acizi grași în ficatul șoarecilor dintr-o singură injecție de virus adeno-asociat, rezultând o reducere marcată a absorbției hepatice a acizilor grași, absorbția calorică redusă și protecția concomitentă împotriva bolilor hepatice grase nealcoolice induse de dietă. Foarte important, eliminarea proteinei de transport a acizilor grași 5 a fost, de asemenea, capabilă să inverseze boala hepatică grasă nealcoolică deja stabilită, rezultând o homeostazie globală a glucozei îmbunătățită semnificativ. Astfel, este necesară continuarea activității proteinei 5 de transport al acidului gras hepatic pentru a susține absorbția calorică și fluxul de acizi grași în ficat în timpul hrănirii cu conținut ridicat de grăsimi și poate prezenta o cale nouă pentru tratamentul bolilor hepatice grase nealcoolice.

Prevalența mondială a bolii hepatice grase nealcoolice (NAFLD) 2 este estimată în prezent la 30% din populația generală și afectează majoritatea pacienților cu obezitate și diabet de tip 2 (1, 2). La persoanele obeze, acizii grași fără ser crescut (FFA) și nivelurile ridicate de insulină duc atât la creșterea absorbției FFA de către ficat, cât și la sinteza crescută a lipidelor, rezultând acumularea de trigliceride hepatice (TG), însoțită de obicei de desensibilizarea insulinei hepatice (1, 3) implicând protein kinaza C ε (3). Strategiile actuale de tratament farmacologic pentru NAFLD se concentrează în principal pe creșterea oxidării hepatice a acizilor grași (4) și îmbunătățirea sensibilității la insulină extrahepatică (5). Cu toate acestea, niciuna dintre aceste metode de tratament nu reduce absorbția hepatică a grăsimilor dietetice și ar fi extrem de dorită o terapie nouă care vizează în mod specific inversarea NAFLD în contextul obezității.

Pe baza premiselor că NAFLD asociat cu obezitatea este determinat în principal de absorbția continuă de acizi grași mediată de proteine ​​de către ficat și că NAFLD este un factor care contribuie la desensibilizarea insulinei din întregul corp, am susținut că blocarea proteinelor responsabile de absorbția hepatică a acidului gras ar trebui să prevină sau să inverseze steatoza hepatică, îmbunătățind astfel sensibilitatea la insulină și homeostazia glucozei. Doi membri ai familiei de proteine ​​pentru transportul acizilor grași (FATP), FATP2 și FATP5, sunt puternic exprimate în ficat (6) și se crede că sunt implicați în primii pași de captare/activare a acizilor grași cu lanț lung (7, 8). Recent am demonstrat importanța FATP5 în metabolismul lipidelor hepatice arătând că ștergerea șoarecilor FATP5 a protejat parțial șoarecii de a dezvolta obezitate indusă de dietă bogată în grăsimi și a îmbunătăți sensibilitatea la insulină (9, 10).