Provocările cistinuriei în secolul al XXI-lea - o mini recenzie

Louise F. Øbro 1, Katja V. Pedersen 2, Søren K. Lildal 1, Susanne S. Osther 1, Helene U. Jung 1, Kim H. Andreassen 1 și Palle J. S. Osther 1, *

1 Departamentul de Urologie, Centrul de Cercetări Urologice, Spitalul Lillebaelt, Universitatea din sudul Danemarcei, Fredericia, Danemarca

2 Departamentul de genetică clinică, Spitalul Lillebaelt, Universitatea din sudul Danemarcei, Vejle, Danemarca

Abstract:

Cistinuria este o afecțiune genetică rară cauzată de mutații ale genelor care codifică cele două subunități de transport ale aminoacizilor, rezultând în eșecul absorbției aminoacizilor dibazici filtrați, inclusiv cistina din tubii proximali. În ciuda noilor cunoștințe despre baza moleculară a cistinuriei, aceasta continuă să fie una dintre cele mai provocatoare boli de piatră. Nu există tratament curativ al cistinuriei, iar pacienții vor avea risc pe tot parcursul vieții de formare a calculilor, intervenții chirurgicale repetate, afectarea funcției renale și a calității vieții. Managementul cistinuriei necesită o abordare multimodală în centre dedicate pentru a îmbunătăți rezultatul tratamentului și conformarea pacientului. Evoluțiile recente în inhibitorii creșterii cristalelor de cistină pot promite o prevenire mai eficientă a pietrei în viitor.

Introducere

Cistinuria este o afecțiune genetică rară care continuă să fie una dintre cele mai provocatoare boli ale pietrelor la rinichi. Este cauzată de mutații ale genelor care codifică cele două subunități de transport ale aminoacizilor, ducând la eșecul absorbției aminoacizilor dibazici filtrați, incluzând cistina din tubulii 1 proximali. Deoarece cistina are o solubilitate foarte limitată în domeniul fiziologic al pH-ului urinei, aceasta duce la formarea de pietre la rinichi complicată și recurentă, care prezintă un risc mai mare de boli cronice la rinichi decât cea mai frecventă boală a pietrei la rinichi cu oxalat de calciu. Cistinuria reprezintă aproximativ 1% din adulți și 3-10% din boala de piatră pediatrică 1,2. Prevalența mondială a cistinuriei este de aproximativ 1 din 7000 de nou-născuți, variind de la aproximativ 1: 2000 la Coasta Mediterană de Est până la 1: 100000 în Suedia 2.3 .

Baza genetică a cistinuriei

Modelul de moștenire a cistinuriei este complex. În mod tradițional, cistinuria a fost clasificată în trei subtipuri diferite. Mai târziu, această clasificare a fost criticată și o nouă clasificare bazată pe genele afectate SLC3A1 și SLC7A9 a fost făcută de Della Strologo și colab. 4 .

Cistinuria de tip A este cauzată de mutații ale genei SLC3A1 localizate pe cromozomul 2. Gena SLC3A1 codifică subunitatea grea a transportorului de aminoacizi renali (rBAT), care este necesară pentru a localiza transportorul către membrana plasmatică 5. Modul de moștenire pare a fi cu adevărat autosomal recesiv, iar penetrarea este mare 6. O persoană afectată are două copii defecte ale genei și fiecare dintre părinți poartă un exemplar. Purtătorii au de obicei niveluri normale de urină cistină și nu prezintă un risc crescut de a dezvolta urolitiază în comparație cu populația generală 5 .

Cistinuria de tip B este cauzată de mutații ale genei SLC7A9 localizate pe cromozomul 19. Gena SLC7A9 codifică subunitatea ușoară a transportorului de aminoacizi renali, care compromite componenta catalitică, de transport 5. Modul de moștenire pare a fi autosomal recesiv sau autosomal dominant cu penetranță incompletă 7. Pentru homozigoti penetrarea este similară cu tipul A 6 .

Purtătorii precum părinții, frații și copiii au adesea niveluri ridicate de cistină în urină, iar formarea de pietre este raportată în 2-18% din cazuri 4.6. În cazuri mai rare, pacientul prezintă mutații în ambele gene (SLC3A1 + SLC7A9). Acest subgrup este clasificat ca cistinurie de tip AB. Se raportează că frecvența este de 1,2% - 4% 4,8,9. Astăzi 160 de mutații diferite în gena SLC3A1 și 116 în gena SLC7A9 sunt listate în baza de date a mutației genomului uman 10 .

Până în prezent nu s-au găsit diferențe clinice (vârsta de prezentare, numărul de episoade de calculi, intervenții) între tipul A și tipul B 4,9,11. Implicațiile complete ale stării de tip A, B sau AB nu sunt încă pe deplin înțelese, deși au fost sugerate implicații pentru prognostic, management și tratament.

Diagnostic

Diagnosticul se bazează pe istoricul medical, analiza calculilor, investigațiile de laborator și imagistica. Cistinuria trebuie suspectată întotdeauna în cazul debutului timpuriu al pietrelor la rinichi (12. Microscopia urinei care dezvăluie cristale hexagonale sunt patognomonice 2.13. Testul colorimetric cu cianură-nitroprusidă detectează cistina în urină la o concentrație prag de 75 mg/l. O analiză cromatografică cantitativă a o probă de urină de 24 de ore confirmă diagnosticul. Rata normală de excreție a cistinei este de aproximativ 0,10 mmol/zi; cistinuricul homozigot excretă de obicei mai mult de 1,7 mmol/zi.

Imagistica

Pietrele cu cistină sunt radiopace slabe pe radiografiile simple. Valoarea de atenuare (unitatea Hounsfield, HU) a pietrelor de cistină pe tomografie computerizată (CT) variază 14. Un HU scăzut poate susține suspiciunea de pietre de cistină, dar există suprapuneri semnificative între pietre de diferite compoziții, în special pentru pietre de cistină și acid uric, ceea ce face o diferențiere definitivă provocatoare 15-17. CT cu energie dublă și procesarea automată a imaginilor pot îmbunătăți diferențierea 18,19. CT poate fi, de asemenea, util în prezicerea fragilității pietrei prin evaluarea morfologiei pietrei, pietrele neomogene cu regiuni goale fiind mai fragile 20-22 (Figura 1). Ecografia renală este mai puțin precisă, dar reprezintă baza pentru urmărirea formatorilor de cistină pentru a evita expunerea frecventă la radiații.