Opțiuni terapeutice emergente pentru boala celiacă
Abstract
Boala celiacă este o tulburare autoimună a intestinului subțire care este mai frecventă decât se credea anterior. Această boală este cauzată de un răspuns imun inadecvat la glutenul de grâu, orz și secară. Trei căi principale determină boala celiacă: declanșatorul de mediu (gluten), susceptibilitatea genetică și permeabilitatea intestinală neobișnuită. Singurul tratament disponibil în prezent este o dietă strictă fără gluten. Din păcate, majoritatea pacienților au dificultăți în respectarea acestei diete, iar răspunsul la terapie este slab. Prin urmare, se dezvoltă tratamente alternative, iar noile perspective asupra fiziopatologiei bolii celiace au dus la cercetarea unor noi terapii. Noile tratamente includ ingineria boabelor fără gluten, scăderea permeabilității intestinale prin blocarea receptorului epitelial de zonulină, inducerea toleranței orale la gluten cu un vaccin terapeutic și degradarea peptidelor gliadinei imunodominante folosind probiotice cu endopeptidaze sau inhibitori ai transglutaminazei. Aceste terapii non-dietetice oferă speranță pentru o gestionare îmbunătățită a bolii celiace pe tot parcursul vieții, cu o îmbunătățire a conformității pacientului și o calitate mai bună a vieții.
Boala celiacă (CD), cunoscută și sub denumirea de enteropatie cu sensibilitate la gluten sau sprue celiac, este o enteropatie mediată imun, care este declanșată la indivizii susceptibili genetic prin ingestia de gluten - proteina principală de stocare a grâului, orzului și secarei. 1 La nivel global, CD este una dintre cele mai frecvente tulburări autoimune. Prezentările clinice ale bolii variază, fie cu simptome intestinale tipice, fie cu un spectru de simptome extraintestinale atipice. Pot apărea și forme silențioase din punct de vedere clinic, care sunt adesea dificil de diagnosticat. Având în vedere spectrul larg de prezentări, diagnosticul este adesea ratat. 2 CD poate apărea la orice vârstă, este mai răspândit decât se credea anterior și poate afecta o varietate de sisteme de organe. Recunoașterea timpurie și tratamentul CD sunt importante pentru prevenirea complicațiilor, cum ar fi malnutriția, osteoporoza, infertilitatea și malignitățile gastrointestinale. Singurul tratament aprobat în prezent pentru CD este excluderea dietetică a alimentelor care conțin gluten; din păcate, majoritatea pacienților au dificultăți în respectarea acestei diete, iar răspunsul la terapie este slab la până la 30% dintre pacienți, rezultând simptome persistente sau recurente, vindecare inadecvată și/sau boală refractară. 4
CD este mai frecvent decât se credea anterior, iar studiile recente au arătat o rată de prevalență globală mult mai mare. 3 În trecut, CD a fost considerată o tulburare rară în America de Nord, afectând în principal indivizii de origine nord-europeană, iar boala a fost diagnosticată de obicei în copilărie. În acel moment, diagnosticul a fost pus la pacienții cu simptome gastro-intestinale tipice și simptome clasice de malabsorbție, cu confirmare prin biopsie a intestinului subțire. 5 Descoperirea unor markeri serologici foarte sensibili și specifici - incluzând anticorpii antigliadin, antiendomisium și antitransglutaminază - a permis clinicienilor să evalueze adevărata prevalență a CD și să identifice pacienții cu forme clinice ușoare, atipice sau chiar silențioase ale CD. 6
Un studiu publicat recent, mare, internațional, multicentric, a investigat un eșantion larg de populație și a constatat că prevalența generală a CD este de 1%, în medie, cu variații mari între țări. 7 Prevalența CD în populația generală a Statelor Unite este de aproximativ 1: 133 (0,75%). Majoritatea cazurilor de CD rămân nediagnosticate până mai târziu în viață, cu o vârstă medie la diagnosticul de 45 de ani. Timpul mediu până la diagnostic este de 10-12 ani, deoarece mulți pacienți nu prezintă simptome clasice de diaree, scădere în greutate și dureri abdominale. 8 Institutele Naționale de Sănătate estimează că aproximativ 3 milioane de persoane din Statele Unite au CD și că mai mult de 95% dintre persoanele cu această afecțiune rămân nediagnosticate. Medicii trebuie să fie conștienți de faptul că CD are un spectru larg de prezentări și că această afecțiune poate apărea la orice vârstă, la ambele sexe și într-o mare varietate de circumstanțe clinice. 9, 10
O dietă fără gluten este în prezent terapia preferată pentru CD, deoarece îmbunătățește simptomele gastro-intestinale în câteva săptămâni și s-a demonstrat că provoacă un răspuns histologic și serologic în decurs de 1-2 ani. Dacă pacienții respectă cu strictețe această dietă, deficiențele de vitamine se rezolvă, iar riscul de boli autoimune concomitente și malignități asociate CD este redus. 14 Cu toate acestea, mulți pacienți nu respectă această dietă restrictivă pe tot parcursul vieții, deoarece glutenul este un ingredient obișnuit în dietele din întreaga lume, iar alimentele fără gluten nu sunt disponibile pe scară largă. Chiar dacă pacienții depun toate eforturile pentru a evita glutenul în dietele lor, nivelurile mici de contaminare apar frecvent în produsele alimentare, iar mulți oameni consumă din greșeală alimente care conțin gluten. Alimentele fără gluten sunt, de asemenea, mai scumpe decât omologii lor care conțin gluten. În plus, calitatea vieții legate de sănătate s-a dovedit a fi mai scăzută la persoanele cu CD în timp ce urmează o dietă fără gluten. 15 Prin urmare, menținerea acestei diete pe viață este o provocare, iar respectarea slabă duce adesea la rezolvarea incompletă a simptomelor.
Chiar și la pacienții complet conformi, o dietă fără gluten nu reușește să inducă îmbunătățiri clinice sau histologice la 7-30% dintre pacienți. După ce au fost investigate cauzele secundare ale neresponsării - inclusiv diagnostice alternative sau complicații ale CD - simptomele persistente sunt atribuite bolii refractare. Aproximativ 5% dintre pacienți pot avea CD refractar, în care simptomele persistă în ciuda respectării stricte a unei diete fără gluten. CD-ul refractar poate fi clasificat ca tip 1, în care există un fenotip normal de limfocite intraepiteliale sau tip 2, în care există o expansiune clonală a unei populații de limfocite intraepiteliale aberante. 16 Limfocitele T intraepiteliale sunt considerate a fi aberante atunci când exprimă CD3 citoplasmatic, dar nu au expresia de suprafață a markerilor de celule T CD3, CD4, CD8 și receptorul de celule T. 17 Expansiunea limfocitelor intraepi-theliale poate fi determinată de presiunea excesivă a interleukinei-15 de către epiteliu. 18 CD refractar de tip 1 răspunde de obicei la terapia cu steroizi, dar boala refractară de tip 2 are un prognostic mai sumbru, deoarece este de obicei refractară la steroizi și este asociată cu un risc crescut de limfom. Cercetările actuale se concentrează pe terapiile nedietare și tratamentul CD refractare și care nu răspund la dietă.
Recent, studiile au descoperit că, pe lângă predispozițiile de mediu și genetice, anomaliile în structura intestinului subțire joacă un rol major în patogeneza CD. La majoritatea oamenilor, legăturile cunoscute sub numele de joncțiuni strânse ajută la menținerea enterocitelor conectate. Cu toate acestea, la pacienții cu CD, joncțiunile se separă, permițând unui număr mare de fragmente de gluten nedigerabile să scape în țesutul subiacent și să incite celulele sistemului imunitar. Noi cercetări au identificat o proteină care este secretată de celulele epiteliale intestinale, numită zonulină, care induce dezasamblarea joncțiunilor strânse; expresia crescută a acestei proteine duce la creșterea permeabilității intestinale. 19 În CD, gliadina (componenta toxică a glutenului) se leagă de receptorul intestinal CXCR3, care inițiază apoi secreția exagerată de zonulină, rezultând niveluri anormal de ridicate de zonulină. 20 Zonulina face intestinul mai permeabil și permite glutenului să se scurgă din intestin, unde apoi interacționează liber cu elementele sensibilizate genetic ale sistemului imunitar care cauzează leziuni intestinale. Prin urmare, tratamentele CD sunt îndreptate spre reducerea acestei permeabilități. 20, 21