Obezitate și acizi grași liberi (FFA)
Guenther Boden
Laura H. Carnell Profesor de medicină și șef, Divizia de Endocrinologie/Diabet/Metabolism, Școala de Medicină a Universității Temple, Philadelphia, PA
INTRODUCERE
Obezitatea este strâns asociată cu rezistența la insulină (periferică și hepatică) (1) și cu o stare de inflamație de grad scăzut caracterizată prin creșterea citokinelor proinflamatorii în sânge și țesuturi (2). Ambele, insulina și inflamația, contribuie la dezvoltarea diabetului de tip 2 (T2DM), a hipertensiunii arteriale, a dislipidemiilor aterogene și a tulburărilor de coagulare a sângelui și fibrinolizei. Toate aceste tulburări sunt factori de risc independenți pentru boala vasculară aterosclerotică (ASVD), cum ar fi atacurile de cord, accidentele vasculare cerebrale și boala arterială periferică (3).
Motivul pentru care obezitatea este asociată cu rezistența la insulină nu este bine înțeles. În acest capitol, voi revizui dovezile care demonstrează că acizii grași liberi (FFA) cauzează atât rezistența la insulină, cât și inflamația în țesuturile țintă majore ale insulinei (mușchiul scheletic, ficatul și celulele endoteliale) și, prin urmare, reprezintă o legătură importantă între obezitate, rezistența la insulină, inflamație și dezvoltarea T2DM, hipertensiune arterială, dislipidemie, tulburări de coagulare și ASVD (Figura 1).
Obezitatea provoacă rezistență la insulină și o stare de inflamație de grad scăzut. Ambele contribuie la dezvoltarea mai multor tulburări, inclusiv T2DM, hipertensiune arterială, dislipidemie și tulburări de coagulare și fibrinoliză, care sunt factori de risc independenți pentru dezvoltarea bolii vasculare aterosclerotice. T2DM: diabet zaharat tip 2, ASVD: boală vasculară aterosclerotică.
Efectele FFA asupra sistemului nervos central, inclusiv demonstrația că infuzia de acid oleic în cel de-al treilea ventricul al șobolanilor a redus aportul de alimente și producția hepatică de glucoză, sunt revizuite separat (vezi capitolul 4).
REZISTENȚA FFA ȘI LA INSULINĂ
Recunoașterea faptului că țesutul adipos nu numai că stochează și eliberează acizi grași, ci și sintetizează și eliberează un număr mare de alți compuși activi (4) a oferit un cadru conceptual care ajută la înțelegerea modului în care obezitatea poate duce la dezvoltarea rezistenței la insulină. Conform acestui concept, o masă de grăsime în expansiune eliberează cantități tot mai mari de compuși precum FFA, angiotensină 2, rezistină, TNF-α, interleukină 6, interleukină 1-β și altele. Unii dintre acești compuși, atunci când sunt perfuzați în cantități mari, pot produce rezistență la insulină. Cu toate acestea, orice substanță, pentru a se califica drept o legătură fiziologică între obezitate și rezistența la insulină, ar trebui să îndeplinească cel puțin următoarele 3 criterii: 1) substanța ar trebui să fie ridicată în sângele persoanelor obeze; 2) creșterea nivelului sanguin (în limitele fiziologice) ar trebui să crească rezistența la insulină și 3) scăderea nivelului sanguin ar trebui să scadă rezistența la insulină. Până în prezent, doar FFA poate îndeplini aceste 3 criterii la subiecții umani. Nivelurile de FFA din plasmă sunt crescute la majoritatea indivizilor (5); creșterea nivelului de FFA plasmatic crește rezistența la insulină (6) și scăderea FFA îmbunătățește rezistența la insulină (7).
Nivelurile FFA sunt crescute în obezitate
Nivelurile de FFA plasmatice sunt de obicei crescute în obezitate deoarece 1) masa mărită a țesutului adipos eliberează mai mult FFA și 2) clearance-ul FFA poate fi redus (8). Mai mult, odată ce nivelurile plasmatice de FFA sunt crescute, acestea vor inhiba acțiunea anti-lipolitică a insulinei, ceea ce va crește în continuare rata de eliberare a FFA în circulație (9).
Creșterea FFA crește rezistența la insulină
În mușchiul scheletic, creșterea acută a FFA plasmatic, de exemplu prin perfuzarea emulsiilor lipidice heparinizate, reduce absorbția de glucoză stimulată de insulină (din care peste 80% are loc în mușchiul scheletic) în funcție de doză, la toate persoanele, indiferent de sex și vârstă (6,10) . În aceste condiții, rezistența la insulină se dezvoltă în decurs de 2-4 ore după creșterea concentrațiilor plasmatice de FFA și dispare în decurs de 4 ore după normalizarea nivelurilor de FFA (11).
În ficat, rezistența la insulină hepatică indusă de FFA este mai dificil de demonstrat, deoarece ficatul este mai sensibil la insulină decât mușchiul scheletic (12). Cu toate acestea, există dovezi convingătoare că creșterile fiziologice ale FFA, precum cele observate după o masă bogată în grăsimi, inhibă suprimarea insulinei a producției hepatice de glucoză (HGP), rezultând o creștere a HGP (1). Acut (1-4 ore), această creștere a HGP se datorează inhibării mediată de FFA a suprimării insulinei a glicogenolizei (13). Cu toate acestea, creșteri mai îndelungate ale FFA sunt susceptibile să crească și gluconeogeneza.
În celulele endoteliale, perfuzia IV de insulină sa dovedit a crește producția de oxid nitric, ducând la creșterea fluxului de sânge vascular periferic (14,15). Creșterile fiziologice ale FFA plasmatice produc rezistență la insulină în celulele endoteliale prin inhibarea creșterii induse de insulină a oxidului nitric și a fluxului sanguin (16).
Scăderea FFA reduce rezistența la insulină
Nivelurile cronice crescute ale FFA plasmatice, așa cum se observă frecvent la persoanele cu diabet zaharat și non-diabetici, provoacă, de asemenea, rezistență la insulină. Acest lucru ar putea fi demonstrat prin normalizarea nivelurilor crescute ale FFA plasmatice pentru doar 12 ore, ceea ce a dus la normalizarea absorbției de glucoză stimulată de insulină la persoanele obeze nediabetice, îmbunătățind în același timp sensibilitatea la insulină din