Nutrienți transformați în toxine Modificarea microbiotei a proprietăților nutrienților în bolile cronice de rinichi
Abstract
În bolile renale cronice (CKD), acumularea de toxine uremice este asociată cu un risc crescut de deces. Unele toxine uremice sunt ingerate împreună cu dieta, cum ar fi fosfatul și caramboxina derivată din fructe stelate. Altele rezultă din procesarea nutrienților prin microbiota intestinală, producând precursori ai toxinelor uremice sau toxinelor uremice. Acești nutrienți includ l-carnitină, colină/fosfatidilcolină, triptofan și tirozină, care sunt vândute și fără prescripție medicală ca suplimente nutritive. Medicii și pacienții trebuie să fie conștienți de faptul că, la pacienții cu BCR, utilizarea acestor suplimente poate duce la efecte potențial toxice. Din păcate, majoritatea pacienților cu BCR nu sunt conștienți de starea lor. Unele dintre componentele dietetice pot modifica microbiota intestinală, crescând numărul de bacterii care le procesează pentru a produce toxine uremice, cum ar fi trimetilamina N-oxid (TMAO), p-crezil sulfat, indoxil sulfat și indol-3 acid acetic. Nivelurile circulante de toxine uremice derivate din nutrienți sunt asociate cu un risc crescut de deces și boli cardiovasculare și există dovezi că această asociere poate fi cauzală. Dezvoltările viitoare pot include manevre pentru a modifica prelucrarea intestinului sau absorbția acestor nutrienți sau derivați pentru a îmbunătăți rezultatele pacienților cu CKD.
1. CKD și toxine uremice
2. Microbiota
Microbiota - interacțiunea gazdă și modularea de către nutrienții din dietă. Când oamenii se hrănesc singuri, își hrănesc și microbiota. Elementele nutritive precise ingerate vor favoriza creșterea bacteriilor care se hrănesc cu substanțe nutritive ingerate, în detrimentul bacteriilor care se hrănesc cu substanțe nutritive pe care o persoană nu le ingerează. Microbiota concurează cu gazda pentru anumiți nutrienți, cum ar fi l-carnitina. Astfel, suplimentarea orală cu l-carnitină promovează creșterea bacteriilor care metabolizează l-carnitină și poate duce la scăderea absorbției l-carnitinei. Unele molecule reziduale din hrănirea bacteriană vor fi absorbite sistemic și metabolizate în toxine uremice care se acumulează dacă nu sunt excretate în urină.
Microbiota poate fi modificată de mulți factori și, prin urmare, poate contribui mai mult sau mai puțin la acumularea de toxine uremice. Acești factori includ fondul genetic al gazdei; cantitatea de fibre dietetice, proteine și precursori ai toxinei; afecțiuni medicale, inclusiv CKD și anumite terapii, în special antibiotice [21]. În acest sens, la pacienții cu CKD, Brachybacterium, Catenibacterium, Enterobacteriaceae, Halomonadaceae, Moraxellaceae, Nesterenkonia, Polyangiaceae, Pseudomonadaceae și Thiothrix au fost semnificativ crescute, în timp ce la șobolanii CKD, Lactobacillaceae și Prevotelli au fost. Din punct de vedere enzimatic, pacienții cu ESRD au prezentat o expansiune semnificativă a familiilor bacteriene care posedă enzime care formează urează, uricază și indol și p-crezol și contracție a familiilor care posedă enzime care convertesc fibra dietetică în acizi grași cu lanț scurt, cum ar fi butiratul [23].
3. Toxine uremice derivate din alimente
Moleculele găsite în alimente pot fi direct toxice. Unii nutrienți, cum ar fi fosfatul sau oxalatul, pot deveni toxici atunci când sunt acumulați în CKD. Pentru alte componente alimentare, cum ar fi caramboxina, nu se cunoaște niciun beneficiu nutrițional.
3.1. Fosfat
Aproximativ 1200 mg de fosfat sunt ingerate zilnic cu alimente, dintre care aproximativ 900 mg sunt absorbite și trebuie excretate în urină [24]. Rinichii ajustează nivelul fosfatului seric și previn acumularea fosfatului. În CKD, fosfatul se acumulează și fosfatul seric crește odată cu scăderea GFR. Fosfatul a fost considerat o toxină uremică asociată cu un risc cardiovascular ridicat la persoanele cu funcție renală normală și la pacienții cu BCR [24]. Fosfatul seric în intervalul normal ridicat (interval normal 2,5-4,5 mg/dl) este asociat cu un risc mai mare de boli cardiovasculare și mortalitate [25,26,27,28,29], precum și cu o progresie mai rapidă a BCR [30 ]. În studiile observaționale, utilizarea lianților fosfatici a fost asociată cu o mortalitate mai scăzută la pacienții cu hemodializă [31].
Conținutul de fosfat alimentar folosit pentru a fi strâns legat de conținutul de proteine și fosfatul asociat proteinelor animale este mai bine absorbit decât fosfatul din surse vegetale. Cu toate acestea, în societățile occidentale, fosfatul anorganic din sodă și aditivii alimentari reprezintă o sursă bogată de fosfat foarte ușor absorbit, nu întotdeauna asociat conținutului de proteine și nu întotdeauna bine etichetat în informațiile nutriționale ale alimentelor procesate.
Asocierea dintre creșterea fosfatului seric sau supraîncărcarea fosfatului și riscul cardiovascular ar putea rezulta din promovarea directă a leziunilor cardiovasculare, inclusiv calcificarea vasculară [32,33] sau din mecanismele de adaptare la fosfatul în exces. Un bilanț pozitiv al fosfatului activează hormonul paratiroidian al fosfatoninelor (PTH) și factorul de creștere a fibroblastelor-23 (FGF-23) care promovează fosfaturia [34]. FGF-23 are nevoie de un cofactor, α-Klotho, pentru a activa receptorul FGFR1 [35]. În CKD, inflamația renală reglează în jos Klotho, rezultând rezistență la FGF-23 și necesitatea sau chiar niveluri mai ridicate de FGF-23 [36,37]. Lipsa FGF-23 funcțional sau Klotho este asociată cu îmbătrânirea prematură, ateroscleroza și calcificarea vasculară, care este prevenită de o dietă cu fosfat scăzut [38]. În plus, FGF-23 reglează în jos sinteza calcitriolului prin inhibarea 1α-hidroxilazei tubulare proximale [39] și creșterea activității 24-OH-hidroxilazei care degradează calcitriolul. Excesul de FGF-23 și PTH circulant sau nivelurile reduse de calcitriol pot, de asemenea, să promoveze direct leziunile cardiovasculare și să interfereze cu apărarea antibacteriană [40,41,42,43,44].
3.2. Caramboxină
Carambola (fruct de stea) și caramboxina. Pacienții cu CKD ar trebui să fie instruiți să recunoască și să evite carambola din cauza riscurilor pe care le implică.
3.3. Oxalat
Oxalatul plasmatic este crescut la pacienții cu BCR și terapia de substituție renală nu este eficientă pentru reducerea permanentă a nivelurilor de oxalat [56]. Pe măsură ce funcția renală scade, colonul capătă, de asemenea, importanță în homeostazia și eliminarea oxalatului. Secreția colonică de oxalat poate fi crescută prin medicamente care cresc expresia AMPc și prin probiotice (de exemplu, Oxalobacter formigenes) [57]. Excesul de oxalat se poate depune și poate deveni el însuși nefrotoxic [58]. Într-adevăr, după cum sa menționat mai sus, se crede că oxalatul este componenta nefrotoxică din carambolă.
4. Nutrienți ca precursori ai toxinelor uremice prin intermediul microbiotei
Unele substanțe nutritive din alimente sunt procesate de microbiota intestinală pentru a genera toxine uremice sau precursori care sunt metabolizați în toxine din organism. N-oxidul de trimetilamină (TMAO), p-crezil-sulfatul (pCS), indoxil-sulfatul (IS) și acidul indol-3 acetic (IAA) sunt toxine uremice cheie provenite din nutrienții din dietă (Figura 3 și Figura 4).