Modificări ale proteinei kinazei activate cu 5-adenozină monofosfat ca mecanism de obezitate viscerală
B.K. și M.C.-C. a contribuit în mod egal la această lucrare.
Blerina Kola, Mirjam Christ-Crain, Francesca Lolli, Giorgio Arnaldi, Gilberta Giacchetti, Marco Boscaro, Ashley B. Grossman, Márta Korbonits, Changes in Adenosine 5′-Monophosphate-Activated Protein Kinase as a Mechanism of Visceral Obesity in Cushing's Syndrome Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volumul 93, Ediția 12, 1 Decembrie 2008, Pagini 4969–4973, https://doi.org/10.1210/jc.2008-1297
Obiectiv: Caracteristicile sindromului metabolic, cum ar fi obezitatea centrală cu rezistență la insulină și dislipidemie, sunt semne tipice ale sindromului Cushing și efecte secundare frecvente ale tratamentului prelungit cu glucocorticoizi. Protein kinaza activată cu AMP (AMPK), o enzimă reglatoare cheie a metabolismului lipidelor și carbohidraților, precum și a poftei de mâncare, este implicată în dezvoltarea efectelor metabolice dăunătoare ale excesului de glucocorticoizi, dar nu există date disponibile la om. În studiul actual, am demonstrat efectul nivelurilor ridicate de glucocorticoizi asupra activității AMPK a probelor de țesut adipos uman de la pacienții cu sindrom Cushing.
Metode: Activitatea AMPK și expresia ARNm a genelor implicate în metabolismul lipidic au fost evaluate în țesutul adipos visceral îndepărtat la intervenția chirurgicală abdominală la 11 pacienți cu sindrom Cushing, nouă pacienți cu incidentalom suprarenal, precum și în țesutul adipos visceral din patru pacienți cu intervenții chirurgicale abdominale non-endocrine.
Rezultate: Pacienții cu sindrom Cushing au prezentat o activitate AMPK mai mică cu 70% în țesutul adipos visceral în comparație cu pacienții incidentali și de control (P = 0,007 și P
Sindromul endogen Cushing este cauzat fie de un adenom hipofizar secretor de ACTH, adică Boala Cushing sau tumori suprarenale care secretă cortizol sau, mai rar, prin tumori ectopice care secretă ACTH. În timp ce sindromul Cushing endogen este o boală relativ rară, cu o incidență estimată de cinci până la șase cazuri la 10 6 populații pe an (1), mai mult de jumătate de milion de persoane din Regatul Unit și aproximativ 2,5 milioane de persoane din Statele Unite sunt expuse în prezent la tratamentele pe termen lung cu glucocorticoizi (2-4), rezultând sindromul Cushing exogen. Complicații, cum ar fi obezitatea centrală, afectarea toleranței la glucoză, dislipidemie, ficat gras, hipertensiune arterială, gastrită, osteoporoză și modificări ale dispoziției contribuie la creșterea riscului cardiovascular și reducerea calității vieții, precum și a speranței de viață, la acești pacienți (5). Obezitatea centrală, o caracteristică tipică a sindromului Cushing (6), se caracterizează prin acumularea de grăsime viscerală abdominală și joacă un rol deosebit de important în dezvoltarea complicațiilor metabolice.
Proteina kinază activată cu AMP (AMPK) este un senzor al stării energiei celulare (7). AMPK este activat prin scăderi ale stării de energie a unei celule și, odată activat, AMPK oprește căile anabolice, cum ar fi sinteza acizilor grași, precum și sinteza proteinelor și activează căile catabolice, inclusiv glicoliza și oxidarea acizilor grași.
Multe dintre modificările observate în excesul de glucocorticoizi corespund etapelor metabolice reglementate de AMPK. Într-un model animal al sindromului Cushing, am arătat recent că tratamentul cu corticosteron modifică activitatea AMPK într-o manieră specifică țesutului (8): în special, provoacă inhibarea țesutului adipos AMPK, ceea ce poate explica acumularea de lipide în țesutul adipos visceral. și, împreună cu activitatea anormală a ficatului AMPK, contribuie la dezvoltarea unui ficat gras, dislipidemie și rezistență la insulină. De asemenea, am observat o creștere a activității hipotalamice AMPK la șobolani ca răspuns la tratamentul cu glucocorticoizi (8), ceea ce duce la creșterea foametei, un simptom cunoscut al excesului de glucocorticoizi, chiar dacă nu este clar dacă acesta este un efect direct al glucocorticoizilor sau se datorează rezistenței la insulină (9). Datele care susțin un rol pentru AMPK în sindromul metabolic au fost obținute în principal din studii efectuate la rozătoare, în timp ce datele de la oameni sunt limitate la studii asupra mușchilor scheletici la pacienții obezi sau diabetici (10-12). Am investigat acum activitatea AMPK în țesutul adipos visceral al pacienților cu sindrom Cushing.
Pacienți și metode
Țesutul adipos visceral perirenal a fost prelevat în timpul operațiilor suprarenale la 11 pacienți cu sindrom Cushing (opt pacienți cu adenoame secretoare de cortizol, doi pacienți cu carcinoame suprarenale secretoare de cortizol și un pacient cu adenom hipofizar secretor de ACTH (operat pentru adrenalectomie bilaterală deoarece hipercortizolismul nu a fost controlat cu alte abordări terapeutice) și nouă pacienți martori de vârstă, sex și greutate cu adenoame suprarenale care nu au fost asociate cu simptome de eliberare excesivă de hormoni și au fost diagnosticați ca o constatare incidentală: incidentalomi suprarenali. sindromul Crenghinal și adenoamele suprarenale care nu hipersecretează au fost realizate pe baza prezentării clinice, a testelor de laborator și a imaginii conform ghidurilor publicate (5) și au fost confirmate histologic la toți pacienții. Detaliile clinice ale sindromului Cushing și ale pacienților cu incidentalom suprarenal sunt prezentate în Tabelul 1. Un control suplimentar a fost de asemenea analizat un grup de țesut adipos visceral de la patru pacienți cu operații perirenale non-endocrine. Acești pacienți nu aveau tulburări endocrine cunoscute, dar nu a fost efectuată testarea formală a axei hipotalamus-hipofiză-suprarenală.
Caracteristicile clinice ale pacienților
| Vârstă (an) | 50 ± 11 | 53 ± 8 | NS | ||
| Sex (M/F) | 2/9 | 5/4 | NS | ||
| IMC (kg/m 2) | 32 ± 7 | 30 ± 3 | NS | ||
| WHR | 1,01 ± 0,1 | 0,95 ± 0,1 | NS | ||
| Dimensiunea masei suprarenale (cm) | 4,9 ± 1,8 | 4,02 ± 0,8 | |||
| 0900 h cortizol (μg/dl) [nmol/litru] | 26,8 ± 7,8 [742 ± 216] | 13,8 ± 4,5 [381 ± 124] | A | 27,6 ± 11,5 [6,1 ± 2,5] | 0,002 |
| Vârstă (an) | 50 ± 11 | 53 ± 8 | NS | ||
| Sex (M/F) | 2/9 | 5/4 | NS | ||
| IMC (kg/m 2) | 32 ± 7 | 30 ± 3 | NS | ||
| WHR | 1,01 ± 0,1 | 0,95 ± 0,1 | NS | ||
| Dimensiunea masei suprarenale (cm) | 4,9 ± 1,8 | 4,02 ± 0,8 | |||
| 0900 h cortizol (μg/dl) [nmol/litru] | 26,8 ± 7,8 [742 ± 216] | 13,8 ± 4,5 [381 ± 124] | A | 27,6 ± 11,5 [6,1 ± 2,5] | 0,002 |