Lipodistrofia congenitală induce osteoscleroză severă

Roluri Conceptualizare, Curarea datelor, Analiza formală, Scriere - schiță originală

congenitală

Divizia de afiliere a patologiei anatomice și moleculare, Departamentul de patologie și imunologie, Washington University School of Medicine, St. Louis, MO, Statele Unite ale Americii

Roluri Conceptualizare, curatarea datelor

Divizia de afiliere a patologiei anatomice și moleculare, Departamentul de patologie și imunologie, Washington University School of Medicine, St. Louis, MO, Statele Unite ale Americii

Roluri Curarea datelor, investigații, validare

Divizia de afiliere a laboratorului și medicinii genomice, Departamentul de patologie și imunologie, Școala de Medicină a Universității Washington, St. Louis, MO, Statele Unite ale Americii

Roluri Curarea datelor

Divizia de afiliere a patologiei anatomice și moleculare, Departamentul de patologie și imunologie, Washington University School of Medicine, St. Louis, MO, Statele Unite ale Americii, Centrul de Medicină Translațională, Primul spital afiliat al Universității Xi’an Jiaotong, Xi’an, Shanxi, Republica Populară Chineză

Roluri Conceptualizare, curatarea datelor

Divizia de afiliere a bolilor osoase și minerale, Departamentul de Medicină, Școala de Medicină a Universității Washington, St. Louis, MO, Statele Unite ale Americii

Roluri Conceptualizare, curatarea datelor

Divizia de afiliere a bolilor osoase și minerale, Departamentul de Medicină, Școala de Medicină a Universității Washington, St. Louis, MO, Statele Unite ale Americii

Roluri Curarea datelor

Departamentul de Afiliere pentru Chirurgie Ortopedică, Washington University School of Medicine, St. Louis, MO, Statele Unite ale Americii

Roluri Curarea datelor

Departamentul de Afiliere pentru Chirurgie Ortopedică, Washington University School of Medicine, St. Louis, MO, Statele Unite ale Americii

Roluri Conceptualizare, Scriere - recenzie și editare

Departamentul de Afiliere pentru Chirurgie Ortopedică, Washington University School of Medicine, St. Louis, MO, Statele Unite ale Americii

Roluri Conceptualizare, Analiză formală, Vizualizare

Divizia de afiliere pentru endocrinologie, metabolizare și cercetarea lipidelor, Departamentul de Medicină, Școala de Medicină a Universității Washington, St. Louis, MO, Statele Unite ale Americii

Roluri Conceptualizare, achiziție de fonduri, supraveghere, scriere - revizuire și editare

Divizia de afiliere a patologiei anatomice și moleculare, Departamentul de patologie și imunologie, Washington University School of Medicine, St. Louis, MO, Statele Unite ale Americii, Divizia de Boli osoase și minerale, Departamentul de Medicină, Școala de Medicină a Universității Washington, St. Louis. Louis, MO, Statele Unite ale Americii

  • Wei Zou,
  • Nidhi Rohatgi,
  • Jonathan R. Brestoff,
  • Yan Zhang,
  • Erica L. Scheller,
  • Clarissa S. Craft,
  • Michael D. Brodt,
  • Nicole Migotsky,
  • Matthew J. Silva,
  • Charles A. Harris

Cifre

Abstract

Lipodistrofia generalizată congenitală Berardinelli-Seip este asociată cu creșterea masei osoase sugerând că țesutul adipos reglează scheletul. Deoarece există puține informații mecaniciste cu privire la această problemă, am generat șoareci „fără grăsimi” (FF) lipsiți complet de grăsime viscerală, subcutanată și brună vizibilă. Datorită activității osteoblastice robuste, volumul osos trabecular și cortical este semnificativ îmbunătățit la aceste animale. Șoarecii FF, la fel ca pacienții Berardinelli-Seip, sunt diabetici, dar normalizează toleranța la glucoză și reduc semnificativ insulina circulantă care nu își modifică fenotipul scheletic. Important, fenotipul scheletal al șoarecilor FF este complet salvat prin transplant de precursori adipocitari sau depozite de grăsime albă sau brună, indicând faptul că produsele derivate din adipocite reglează masa osoasă. Confirmând acest lucru este cazul, transplantul de grăsime derivată din șoareci adiponectină și leptină dublă knockout, spre deosebire de cel obținut de la omologii lor WT, nu reușește să normalizeze osul FF. Aceste observații sugerează o lipsă de leptină și adiponectină poate contribui la creșterea masei osoase a pacienților cu Berardinelli-Seip.

Rezumatul autorului

Lipodistrofia generalizată congenitală Berardinelli-Seip este o tulburare umană asociată cu creșterea masei osoase, sugerând că grăsimea, în sine, reglează scheletul. Pentru a testa această ipoteză am generat un model murin de lipodistrofie congenitală generalizată în care atât țesutul adipos maro, cât și cel alb sunt complet epuizate în timpul embriogenezei. Aceste „fără grăsimi” (FF) prezintă o creștere semnificativă a masei osoase pe tot corpul. Masa osoasă crescută reprezintă stimularea formării osoase și nu descompunerea osoasă întârziată. În plus, masa osoasă crescută a șoarecilor FF crește semnificativ rezistența scheletului și rezistența la fractură. La fel ca pacienții cu lipodistrofie congenitală, șoarecii FF sunt diabetici, însă starea lor metabolică nu contribuie la creșterea masei osoase. Pentru a identifica moleculele produse de grăsime care reglează masa osoasă, am transplantat țesut adipos modificat genetic în șoareci FF, ceea ce a stabilit că absența moleculelor produse de grăsime, adiponectina și leptina, îmbunătățește semnificativ formarea osoasă. Aceste observații sugerează că reducerea efectului combinat al adiponectinei și leptinei asupra osului va crește abundența și rezistența la fractură.

Citare: Zou W, Rohatgi N, Brestoff JR, Zhang Y, Scheller EL, Craft CS și colab. (2019) Lipodistrofia congenitală induce osteoscleroză severă. PLoS Genet 15 (6): e1008244. https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1008244

Editor: Roland Baron, Medicină Orală, Infecție și Imunitate Harvard School of Dental Medicine, STATELE UNITE

Primit: 2 ianuarie 2019; Admis: 12 iunie 2019; Publicat: 24 iunie 2019

Disponibilitatea datelor: Toate datele relevante se află în manuscris și în fișierele sale de informații suport.

Finanțarea: Această lucrare a fost susținută de subvenția MI-F-2019-795 (JRB) a Institutului de descoperire a copiilor; Institutele Naționale de Sănătate acordă R37 AR046523 (SLT), R01 DK111389 (SLT), P30 AR057235 (SLT, CSC și MJS), R00 DE024176 (ELS), R01 AR047867 (MJS) și R01 DK106083 (CAH). Finanțatorii nu au avut niciun rol în proiectarea studiului, colectarea și analiza datelor, decizia de publicare sau pregătirea manuscrisului.

Interese concurente: Autorii au declarat că nu există interese concurente.

Introducere

Ultimele decenii au asistat la studii elegante despre relația dintre metabolismul energetic și os, concluzionând că acestea se reglează reciproc. Prin acest scenariu, adipokinele selectate influențează masa scheletică, vizând direct și indirect osteoblastele și osteoclastele [1-4]. Aceste studii, dintre care multe furnizează date contradictorii, implică de obicei modificarea farmacologică sau genetică a abundenței adipokinei. Realizarea faptului că diferite depozite de țesut adipos alb (WAT) au efecte fiziologice distincte au oferit o perspectivă asupra acestei enigme [5-7]. În timp ce grăsimea subcutanată, rezidând predominant în coapse și fese, se corelează cu creșterea masei osoase, grăsimea viscerală crescută, care caracterizează sindromul metabolic, este asociată cu osteoporoză [1-3, 6]. De ce apare această distincție este, totuși, complet necunoscut și nu există dovezi mecaniciste ale unei relații cauză/efect între grăsime și abundența oaselor.