Impactul asupra greutății la naștere a fumatului matern pe tot parcursul sarcinii mediat de metilarea ADN-ului

Abstract

fundal

Fumatul are consecințe adverse grave asupra sănătății la adulți și la descendenții mamelor care fumează în timpul sarcinii. Unul dintre cele mai raportate efecte ale fumatului în timpul sarcinii este greutatea redusă la naștere, care este la rândul ei asociată cu boli cronice la vârsta adultă. Studiile de asociere la nivel de epigenom au arătat că fumătorii prezintă un tipar caracteristic de „metilare a fumatului”, iar autorii recenți au sugerat că metilarea ADN mediază impactul fumatului matern asupra greutății la naștere. Scopul prezentului studiu a fost de a reproduce rapoartele anterioare că metilarea mediază efectul fumatului matern asupra greutății la naștere și, pentru prima dată, să investigheze dacă efectele de mediere observate sunt specifice sexului pentru a ține cont de diferențele cunoscute de nivelurile de metilare.

asupra

Metode

Nivelurile de metilare în sângele din cordonul ombilical al a 313 nou-născuți au fost determinate folosind Illumina HumanMethylation450K Beadchip. Au fost testate un total de 5.527 site-uri CpG selectate pe baza dovezilor din literatura de specialitate. Pentru a determina dacă asocierea observată între fumatul matern și greutatea la naștere a fost atribuită metilării, s-au efectuat analize de mediere pentru siturile CpG semnificative. Au fost apoi efectuate analize separate la bărbați și femei.

Rezultate

În urma controlului calității, 282 de nou-născuți au rămas în cele din urmă în analiză. Un total de 25 de mame au fumat constant pe tot parcursul sarcinii. Greutatea la naștere a nou-născuților ale căror mame fumaseră pe tot parcursul sarcinii a fost redusă cu> 200g. După corecție pentru teste multiple, 30 CpG au arătat metilare diferențială în subgrupul de fumat matern, inclusiv genele de top „tipar de metilare a fumatului” AHRR, MYO1G, GFI1, CYP1A1, și CNTNAP2. Efectul fumatului matern asupra greutății la naștere a fost parțial mediat de metilarea cg25325512 (PIM1); cg25949550 (CNTNAP2); și cg08699196 (ITGB7). Analizele specifice sexului au relevat un efect de mediere pentru cg25949550 (CNTNAP2) la nou-născuții de sex masculin.

Concluzie

Datele actuale replică constatările anterioare că metilarea poate media efectul fumatului matern asupra greutății la naștere. Analiza efectelor de mediere dependente de sex sugerează că sexul nou-născutului poate avea o influență. Studiile mai mari sunt justificate pentru a investiga rolul atât al locurilor identificate diferit metilate, cât și al sexului nou-născutului în medierea asocierii dintre fumatul matern în timpul sarcinii și greutatea la naștere.

fundal

Un mecanism plauzibil prin care expunerea la afecțiuni intrauterine adverse poate avea un impact negativ asupra sănătății pe termen lung este metilarea ADN-ului. Investigațiile CpG candidate și studiile de asociere la nivel epigenom (EWAS) au găsit asociații consistente între fumat și metilarea diferențială a ADN la adulți [16,17,18]. O serie de studii au investigat, de asemenea, impactul fumatului matern în timpul sarcinii asupra modelelor de metilare la descendenți. Aceste investigații au cuprins abordări generale ale genei și genomului [19,20,21,22,23], precum și EWAS [24,25,26,27,28,29,30,31]. În aceste EWAS, o serie de gene metilate diferențial au arătat o asociere repetată și consecventă [32,33,34]. Primele cinci gene sunt AHRR, GFI1, MYO1G, CYP1A1, și CNTNAP2.

Autorii anteriori au formulat ipoteza că fumatul matern afectează greutatea la naștere prin metilarea ADN-ului indusă de fumat. Conform acestei teorii, metilarea diferențială funcționează ca un mediator, adică o variabilă care reprezintă o parte a relației dintre predictor și criteriu [35, 36]. Au fost deja efectuate analize inițiale pentru a determina dacă metilarea ADN mediază între fumatul matern și greutatea la naștere. În aceste investigații, s-a găsit un efect de mediere pentru opt CpGs într-o analiză a sângelui din cordonul infantil [37] și două CpGs într-o analiză a placentei [38].

Obiectivele prezentului studiu au fost de a reproduce efectele mediator raportate anterior ale metilării asupra asocierii dintre fumatul matern și greutatea la naștere și, pentru prima dată, să investigheze dacă efectele de mediere observate sunt specifice sexului. Analizele s-au concentrat pe site-urile legate de fumat de mare încredere și au fost limitate la site-urile CpG cu: (i) asociere semnificativă cu fumatul într-o meta-analiză recentă mare [31]; sau (ii) un efect mediator raportat în asocierea dintre fumatul matern și greutatea la naștere [37, 38].

Au fost efectuate și analize pentru a determina dacă efectele de mediere observate au fost specifice sexului, deoarece: (i) nivelurile de metilare prezintă diferențe substanțiale de sex [39]; (ii) diferențele de sex observate sunt prezente de la naștere [40] și (iii) diferite modele de metilare ar putea avea rezultate diferite.

Metode

Exemplu de descriere

Datele pentru prezentul studiu au fost derivate din studiul POSEIDON („Stresul pre-, peri- și postnatal la descendenții umani și non-umani: o abordare translațională pentru studierea impactului epigenetic asupra DepressiON”). O descriere detaliată a studiului POSEIDON este furnizată în altă parte [41]. Protocolul de studiu a fost aprobat de Comitetul de Etică al Facultății de Medicină Mannheim a Universității din Heidelberg, iar studiul a fost realizat în conformitate cu Declarația de la Helsinki. Au fost analizate datele de la 410 mame și 405 sugari recrutați în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină din spitale din regiunea Rin-Neckar din Germania. Pe scurt, criteriile de excludere maternă pentru prezentele analize au fost: (i) antecedente de hepatită B, hepatită C sau infecție cu HIV; (ii) orice diagnostic actual sau anterior de schizofrenie sau orice altă dependență de substanță decât nicotina; și (iii) orice tulburare psihiatrică actuală care necesită tratament internat. Criteriile de excludere la descendenți au fost: greutatea la naștere 0,01) la mai mult de 1% din poziții) au fost excluse. Probele au fost excluse dacă s-a îndeplinit oricare dintre următoarele criterii: număr de mărgele