Hiperplazia adipocitelor și RMI1 în tratamentul obezității - Suwa - 2011 - Jurnalul FEBS - Wiley

Research Discovery Research, Astellas Pharma Inc., Ibaraki, Japonia

Abstract

Prevalența crescândă a obezității este una dintre cele mai presante probleme de sănătate din epoca modernă, dar medicamentele existente pentru combaterea acestei pandemii globale sunt în mod dezamăgitor limitate în ceea ce privește siguranța și eficacitatea. Insuficiența terapiilor disponibile în prezent pentru obezitate a făcut crucială dezvoltarea de noi medicamente. Cu toate acestea, în ultimele câteva decenii s-au realizat progrese majore în înțelegerea hiperplaziei adipocitelor asociate cu patogeneza obezității și, în consecință, au fost identificate noi ținte potențiale pentru tratamentul medical al obezității. Analizăm în primul rând progresele recente în reglarea hiperplaziei adipocitelor ca o nouă abordare netradițională emergentă. În acest minireview, ne concentrăm pe instabilitatea genomului 1 mediată de recQ (RMI1), o nouă țintă moleculară recent identificată pentru tratamentul obezității. Șoarecii cu deficit de RMI1 s-au dovedit a fi rezistenți la dieta bogată în grăsimi și la obezitatea legată de genetică. Exprimarea acestei proteine este reglementată de factorii de transcripție E2F și studii recente au sugerat că RMI1 joacă un rol important în controlul homeostaziei energetice în timpul dezvoltării obezității, cu un mod de acțiune bazat pe reglarea hiperplaziei adipocite.

Abrevieri

Introducere

Obezitatea este o tulburare complexă și un factor de risc major pentru bolile metabolice, cum ar fi diabetul zaharat de tip 2, hipertensiunea și bolile cardiovasculare. Obezitatea se dezvoltă ca urmare a unui dezechilibru între aportul și cheltuielile de energie. Pentru a spune simplu, reducerea cronică a cheltuielilor energetice în raport cu aportul determină o stocare crescută a excesului de energie sub formă de picături de triacilglicerol intracelular în celulele adipoase, ceea ce duce la creșterea masei grase și, în cele din urmă, la obezitate.

Se crede că hiperplazia adipocitelor (creșterea numărului de celule) și hipertrofia (creșterea dimensiunii celulei) sunt direct responsabile de creșterea observată a masei țesutului adipos [[1, 2]]. Hipertrofia adipocitelor în special este considerată principala cauză a obezității la adulți, iar hiperplazia adipocitelor la adulții obezi apare uneori secundar hipertrofiei adipocitelor, posibil datorită unui număr crescut de adipocite capabile să secrete factori de creștere paracrină care induc hiperplazie adipocitară [[]].

În timp ce numărul de bază al adipocitelor se stabilește în timpul copilăriei și adolescenței atât la oameni, cât și la rozătoare, țesutul adipos își păstrează capacitatea de a genera noi adipocite pe tot parcursul vieții. Creșterea numărului de adipocite în timpul îmbătrânirii a fost implicată în creșterea incidenței și severității obezității la vârstnici [[4]]. Tiazolidindionele, o clasă de agenți antidiabetici orali, sunt receptorii nucleari ai peroxizomilor - agoniști gamma activați ai receptorului proliferator, care sporesc generarea de adipocite de dimensiuni mici prin inducerea adipogenezei, rezultând o creștere a masei țesutului adipos și, prin urmare, obezitatea [[5]].

Acest număr tot mai mare de dovezi sugerează că hiperplazia adipocitelor poate fi un eveniment cheie în dezvoltarea și evoluția clinică ulterioară a unor tipuri de obezitate. În acest minireview, ne concentrăm asupra hiperplaziei adipocitelor ca o țintă terapeutică nouă pentru tratamentul obezității și discutăm meritele de a viza instabilitatea genomului 1 mediată de recQ (RMI1), o moleculă legată recent de homeostazia energetică, pentru tratamentul obezității.

Hiperplazia adipocitelor

Studiile preclinice au demonstrat că hiperplazia adipocitelor are loc în două etape: o creștere a numărului de preadipocite, urmată de diferențierea preadipocitelor în adipocite mature. Procesul de tranziție de la proliferare la diferențiere în adipocit este strict reglementat de interacțiunea dintre regulatorii ciclului celular și factorii de diferențiere și creează o cascadă de evenimente care duc la implicarea celulelor în fenotipul adipocitului [6, 7]. Acest proces, descris ca „adipogeneză”, necesită desfășurarea unei secvențe specifice de evenimente, inclusiv stoparea creșterii preadipocitelor proliferante, reintrarea coordonată în ciclul celular cu o expansiune clonală limitată și stoparea creșterii înainte de diferențierea terminală în timpul acumulării lipidelor, sugerând că unele conversații încrucișate au loc între ciclul celular sau mecanismul de proliferare celulară și factorii care controlează diferențierea celulară.

Reglarea ciclului celular

Factorii implicați în reglarea ciclului celular îndeplinesc în mod clar roluri importante în faza proliferativă a celulelor hiperplaziei adipocitelor. Progresia ciclului celular la mamifere este guvernată la fiecare fază a ciclului celular de diferiți complexe de molecule legate de ciclul celular, inclusiv cicline, kinaze dependente de ciclină, inhibitori ai acestora și proteina retinoblastomului (RB), precum și E2Fs.

Membrii familiei E2F și RB par să participe la reglementarea evenimentelor ciclului celular care sunt necesare pentru adipogeneză. În preadipocite arestate în creștere, de exemplu, E2F sunt complexate cu pRB, ducând la reprimarea genelor sale țintă [[8]]. La reintrarea în ciclul celular de către aceste preadipocite arestate de creștere, RB este fosforilat de hinoenzimele kinazei ciclinei/ciclinelor dependente, eliberând complexul E2F și astfel rezultând activarea genelor țintă E2F [[9]]. Fajas și colab. [[10]] a demonstrat că familia de proteine E2F joacă un rol central în proliferarea preadipocitelor și că șoarecii cu deficit de E2F1 sunt rezistenți la obezitate indusă de o dietă bogată în grăsimi (datorită suprimării acumulării de masă grasă).

Inhibitorii kinazei dependenți de ciclină includ două familii de proteine, familia Cip (Kip) și familia Ink4 și sunt actori centrali în ieșirea celulelor din ciclul celular [11]]. Pierderea p27 Kip1 sau p21 Cip1 la șoareci duce la hiperplazie adipocitară ca urmare a proliferării crescute sau a recrutării preadipocitelor [12], sugerând că acești inhibitori ai kinazei dependenți de ciclină sunt importanți în reglarea numărului adipocitelor. Proteina asociată kinazei fazei S (Skp) 1 - Cullin - F - box protein (SCF) ubiquitin ligase (E3) vizează inhibitorii kinazei dependenți de ciclină pentru degradare de către cei 26 proteazom și reglează astfel progresia ciclului celular [13]. Sakai și colab. [14]] a arătat că o deficiență în Skp2, subunitatea de legare a substratului complexului SCF Skp2, contribuie la degradarea p27 Kip1, rezultând o rezistență indusă la obezitate datorită inhibării proliferării preadipocitelor fără a provoca hipertrofia adipocitelor. Astfel de rezultate au fost observate atât în dietele bogate în grăsimi, cât și în agouti galben letal (A y ) modele de obezitate induse de gene. În mod similar, s-a demonstrat că alte molecule legate de ciclul celular, cum ar fi kinaza ciclin-dependentă [15, 16] și RB [[17]], joacă un rol important în proliferarea celulară în timpul adipogenezei.