Expunerea legăturii dintre disfuncția endocrină placentară și rezultatele comportamentale ale descendenților
Abstract
Există o asociere bine definită între adversitatea timpurie (fie prenatală, fie în copilăria timpurie) și rezultatele semnificativ mai slabe pentru copii. Expunerea fătului în curs de dezvoltare, de exemplu la o dietă slabă și/sau expunerea copiilor foarte mici la îngrijirea maternă suboptimă are consecințe pe tot parcursul vieții, inclusiv apariția crescută a ADHD, depresie și schizofrenie. Cu toate acestea, tulburările de dispoziție materne în timpul sarcinii și în perioada imediat postnatală sunt, de asemenea, strâns legate de o dietă slabă în timpul sarcinii. Disecarea în afară a contribuțiilor relative ale acestor expuneri este o provocare în studiile de cohortă umană.
Pe lângă examinarea acestui nou mecanism care leagă adversitatea timpurie a vieții de rezultatele vieții ulterioare, munca noastră poate avea relevanță traductivă. Știm că 25% dintre bebelușii umani cu greutate mică la naștere din cauza restricției de creștere a fătului au PHLDA2 placentar crescut. Avem date recente care leagă PHLDA2 placentar crescut de comportamentul modificat la sugarii umani. Putem asigura impactul maxim al studiilor noastre pe animale prin traducerea directă a sarcinii la om prin intermediul studiului Grown in Wales finanțat de MRC. În consecință, constatările noastre remarcabile privind stilurile de viață materne în timpul sarcinii finanțate de BBSRC ar putea duce rapid la rezultate mai bune pentru mamele umane și copiii lor.
Rezumat tehnic
Propunem că disfuncția endocrină placentară indusă de expresia aberantă a genei imprimate Phlda2 leagă dietele materne adverse de rezultatele comportamentale ale vieții ulterioare la descendenți. Am arătat că expresia placentară a Phlda2 este crescută ca răspuns la dietele materne adverse (proteine scăzute, bogate în grăsimi). Aceste diete au fost legate atât de îngrijirea maternă precară, cât și de comportamentul anormal al descendenților. Într-un model de șoarece (2XPhlda2), găsim defecte semnificative într-o linie endocrină cheie a placentei șoarecelui concomitent cu greutatea redusă la naștere. Barajele de tip sălbatic expuse la placenta mutantă 2XPhlda2 își neglijează puii. În mod remarcabil, atât șoarecii transgenici Phlda2, cât și colegii lor non-transgenici prezintă comportamente hedoniste anormale. Prezența unui comportament anormal la descendenții netransgenici indică un mecanism non-genetic.
Pentru a diseca relațiile prenatale și postnatale complexe, vom folosi un experiment simplu de încurajare încrucișată în care puii expuși in utero vor fi crescuți de baraje de control și puii de control crescuți de baraje expuse placentei mutante urmate de o caracterizare comportamentală și moleculară pentru a cuantifica modificările cheie., și gradul de atenuare prin adoptarea încrucișată. Vom întreba dacă normalizarea semnalizării endocrine placentare în uter restabilește comportamentul descendenților și apoi vom evalua relevanța restricției de creștere fetală. În cele din urmă, vom efectua un experiment cheie care combină un model genetic în care creșterea Phlda2 placentară este prevenită cu un model dietetic scăzut de proteine pentru a determina contribuția Phlda2 placentară crescută la modificările induse de dieta scăzută în proteine în comportamentul descendenților care au fost raportate pe scară largă . Toate lucrările propuse vor folosi modelele și expertiza existente cu aprobarea Home Office pentru programul de lucru. Această lucrare este fundamental importantă și în timp util, oferind o perspectivă nouă asupra unui mecanism care contribuie la un comportament pe tot parcursul vieții, care poate avea relevanță traductivă la om.