Expresiile genice ale vieții medii identifică modulatorii îmbătrânirii prin intervenții dietetice PNAS

Găsiți acest autor pe Google Scholar
Găsiți acest autor pe PubMed
Căutați acest autor pe acest site
Pentru corespondență: liuy @ sibs.ac.cnjdhan @ genetics.ac.cn

Editat de Valter D. Longo, Universitatea din California de Sud, Los Angeles, CA și acceptat de Comitetul Editorial 20 martie 2012 (primit pentru revizuire 23 noiembrie 2011)

Abstract

Intervențiile dietetice sunt modalități eficiente de prelungire sau scurtare a duratei de viață. Prin examinarea expresiilor genice hepatice de vârstă mijlocie la șoareci în diferite condiții dietetice, care au dus la durate de viață diferite și la fenotipuri legate de îmbătrânire, am fost capabili să identificăm gene și căi care modulează procesul de îmbătrânire. Am constatat că căile corelate transcripțional cu durata de viață modulată în dietă și modificările fiziologice au fost îmbogățite pentru gene care modifică durata de viață. În mod curios, expresia genei mitocondriale corelată cu durata de viață și anticorelată cu modificările patologice legate de îmbătrânire, în timp ce expresia genei peroxizomale a arătat o tendință opusă. Ambele organite produc specii reactive de oxigen, un factor cauzal propus pentru îmbătrânire. Această constatare implică o contribuție a peroxizomului la îmbătrânire. În concordanță cu această ipoteză, scăderea nivelului de expresie a genelor de proliferare a peroxizomilor a scăzut nivelurile de peroxid celular și a extins durata de viață a Drosophila melanogaster și Caenorhabditis elegans. Aceste descoperiri arată că modificările transcripționale rezultate din intervențiile dietetice pot reflecta în mod eficient factorii cauzali ai îmbătrânirii și pot identifica căile de longevitate necunoscute anterior sau subapreciate, cum ar fi calea peroxizomului.

Expresiile genelor legate de îmbătrânire au fost examinate prin analiza microarray pentru diferite țesuturi umane și de șoareci (1 ⇓ ⇓ 5-5), muște de fructe (6) și viermi (7, 8). Aceste studii au dezvăluit sute până la mii de gene și numeroase funcții biologice care se schimbă pe măsură ce un organism îmbătrânește. Unele dintre modificări sunt similare între diferite specii. Expresiile genelor implicate în răspunsul la stres și inflamație cresc în mod constant la animale, iar acele expresii implicate în funcțiile specifice țesuturilor scad treptat, reflectând declinul funcțional al țesuturilor sau organelor (9). Cu toate acestea, majoritatea acestor schimbări reflectă consecința îmbătrânirii (unele pot servi ca biomarkeri ai îmbătrânirii), mai degrabă decât cauza sau factorii de reglementare ai îmbătrânirii. De exemplu, genele cheie de reglare a îmbătrânirii identificate prin abordări genetice sunt rareori identificabile doar prin modificările nivelului de expresie în timpul îmbătrânirii (10). Cu toate acestea, intervențiile procesului de îmbătrânire prin măsuri genetice, dietetice sau reproductive pot modula în mod eficient durata de viață și îmbătrânirea (11, 12).

Restricția calorică (CR) este cea mai bine studiată intervenție pentru modularea îmbătrânirii și s-a raportat că prelungește durata de viață medie și maximă în majoritatea organismelor examinate (11, 12). În schimb, hrănirea șoarecilor cu o dietă bogată în grăsimi și bogată în calorii are ca rezultat obezitate legată de vârstă, boli cardiovasculare și alte tulburări metabolice și scurtează durata de viață (13 ⇓ –15). Cu toate acestea, exercițiile fizice pot crește cheltuielile de energie, pot reduce greutatea corporală și pot preveni anumite scăderi funcționale legate de vârstă (16). Prin urmare, nu este surprinzător faptul că căile de detectare a nutrienților și a energiei au fost identificate prin abordări genetice pentru a fi regulatori cheie ai duratei vieții și a îmbătrânirii (12, 17).

În acest context, am întrebat mai întâi dacă cele șase grupuri dietetice diferite dau naștere unor durate de viață diferite în funcție de nivelurile de intrare și de ieșire a energiei; dacă da, am întrebat dacă putem prezice diferențele de durată de viață între aceste grupuri de la fenotipurile hepatice de vârstă medie și expresiile genice hepatice și, în cele din urmă, dacă genele sau căile care prezic diferențele de durată de viață sunt regulatori ai duratei de viață. Faptul că toate experimentele de intervenție au fost efectuate în paralel, mai degrabă decât în diferite laboratoare cu condiții variabile și/sau necomparabile, ne-a permis să realizăm o analiză integrativă care să nu conțină variații ale sistemului în date; am căutat gene țintă comune ale diferitelor intervenții dietetice care contribuie la consecințele diferențelor de durată de viață prin modificări ale nivelurilor lor de expresie genetică. Rezultatele noastre indică faptul că expresiile genei ficatului de vârstă mijlocie care prezintă o corelație pozitivă sau negativă cu durata medie de viață a celor șase grupuri au identificat într-adevăr nu numai multe gene implicate anterior în îmbătrânire, ci cel puțin o cale anterioară necunoscută sau subapreciată legată de îmbătrânire, care implică biogeneza peroxizomală ca o determinant cheie al longevității.

Rezultate

Durata de viață și fenotipurile metabolice ale șoarecilor sub diferite regimuri de intervenție.

Sănătatea ficatului la vârsta mijlocie la șoareci sub diferite regimuri de intervenție.

Motivând faptul că ficatul este esențial pentru homeostazia metabolică și poate servi ca un indicator funcțional al organelor pentru sănătatea întregului corp, am decis să examinăm dacă patologia ficatului la vârsta mijlocie sub diferite regimuri de intervenție se corelează cu fenotipul duratei de viață. În jurul vârstei de vârstă mijlocie de 62 de săptămâni, șoarecii din grupul HF aveau ficat mărit, cu o creștere dublă a greutății ficatului față de grupul LF, în timp ce CR antagoniza mai puternic hepatomegalia indusă de HF decât Ex (Anexa SI, Tabelul S1). Apoi, am evaluat funcția hepatică prin măsurarea nivelurilor serice de alanină aminotransferază (ALT) și aspartat aminotransferază (AST), markerii bine stabili ai leziunilor sau leziunilor hepatice. În grupul HF al șoarecilor, nivelurile serice de ALT sau AST au fost semnificativ crescute și, în schimb, ambele au fost semnificativ mai mici în grupurile HF + CR și HF + Ex (anexa SI, fig. S3A), sugerând reduceri ale hepatocelularului asociat cu HF daune cauzate de CR și Ex. Din nou, CR a avut un efect mai pronunțat de inversare a acestei consecințe a alimentării cu HF decât Ex (Anexa SI, Fig. S3A).

În mod consecvent, CR a prevenit complet supraîncărcarea hepatică a trigliceridelor indusă de HF (TG; adică hepatosteatoză) și a redus considerabil conținutul de colesterol hepatic în grupul HF + CR, reducând în același timp acumularea de TG hepatică în grupul LF-CR (apendicele SI, tabelul S1 și Fig. S3B). Deoarece leziunile cronice ale ficatului induse de ficatul gras nealcoolic pot duce la fibroză hepatică, ne-am întrebat dacă CR sau Ex ar putea exercita un efect asupra acestui proces. Evaluarea prin colorarea Sirius Red a depunerii fibrotice de colagen a arătat că aproximativ 12% din ficatul din grupul HF au fost Sirius Red-pozitiv, reprezentând o creștere de aproape 10 ori față de grupul LF care a prezentat niveluri foarte scăzute de fibroză (SI Anexa, Fig. S3C). Atât CR, cât și Ex ar putea reduce semnificativ fibroza hepatică indusă de HF de la ± 12% la ± 2%, ceea ce a fost comparabil cu nivelul grupului LF al șoarecilor (Anexa SI, Fig. S3C).

Se știe că perturbațiile funcției mitocondriale contribuie la disfuncțiile metabolice și pot juca un rol cauzal în procesul de îmbătrânire. În conformitate cu această noțiune, șoarecii din grupul HF au prezentat o reducere de ~ 50% a densității mitocondriale în hepatocite în raport cu grupul LF, dar fără diferențe aparente în mărimea lor (Anexa SI, Fig. S3D). CR a crescut densitatea mitocondrială la ficat de la animale hrănite cu HF, dar nu cu LF, în timp ce Ex nu a prezentat niciun efect detectabil indiferent de diete (SI Anexa, Fig. S3D). În mod special, atât CR, cât și Ex au crescut dimensiunea mitocondrială în ambele diete, CR provocând un efect mai mare. Prin urmare, CR ar putea crește atât densitatea, cât și dimensiunea mitocondriilor la ficatul șoarecilor hrăniți cu HF (Anexa SI, Fig. S3D).