Esmya® și studiile PEARL O revizuire
Martin Powell
1 CircleNottingham, Nottingham NHS Treatment Center, Nottingham, Marea Britanie
Deborata Dutta
2 spitale universitare Nottingham, Nottingham, Marea Britanie
Abstract
Acetat de ulipristal a fost investigat în patru studii de fază 3. În PEARL I, ulipristalul a produs o normalizare semnificativă a pierderii de sânge în decurs de 1 săptămână și a scăzut volumul fibroam. În PEARL II, ulipristal a produs un control al sângerării mai rapid și mai consistent decât acetat de leuprorelină și a avut un profil de efect secundar mai favorabil. Scăderile volumului fibromului induse de Ulipristal au persistat timp de 6 luni, în timp ce fibromele au crescut după oprirea leuprorelinei. PEARL III a arătat că ulipristal a fost eficient în timpul tratamentului de lungă durată, cu noretisteronă reducând în continuare magnitudinea sângerării în perioada de off-tratament. PEARL IV a investigat ulipristal pe parcursul a patru cicluri, constatând o diferență mică între 5 și 10 mg ulipristal, modificări ulterioare ale menstruației și volumului fibromului cu cursuri repetate și nicio creștere a efectelor secundare.
fundal
Acetat de ulipristal (Esmya ®) este un modulator sintetic al receptorilor de progesteron care are efecte predominant inhibitoare asupra receptorului de progesteron. 1 Este din ce în ce mai prescris pentru tratamentul fibroamelor uterine la femeile de vârstă reproductivă pentru ameliorarea simptomelor asociate, cum ar fi menoragia sau ca un pretratament pentru a ajuta la îndepărtarea chirurgicală a fibroamelor. Pentru femeile cu sângerări menstruale abundente și fibroame cu diametrul de cm3 cm, cele mai recente îndrumări de la Institutul Național pentru Excelență în Sănătate și Îngrijire (NICE) recomandă oferirea a patru cursuri de 5 mg acetat de ulipristal femeilor cu hemoglobină 102 g/L. 2
O alternativă la ulipristal este grupul de medicamente numite analogi ai hormonului de eliberare a gonadotrofinei (GnRH) (leuprolidă, triptorelină și goserelină). Acestea reduc dimensiunea fibroamelor cu 25% -50% și au fost utilizate pentru a face histerectomiile și miomectomiile mai ușor din punct de vedere tehnic și, de asemenea, pentru a reduce pierderile de sânge. De asemenea, sunt recomandate de NICE. 2 Medicamentul se administrează subcutanat sau prin injecție intramusculară și poate provoca simptome marcate ale menopauzei, inclusiv osteopenie sau chiar osteoporoză cu utilizare pe termen lung dacă nu se administrează concomitent. Când tratamentul este oprit, fibroamele regresează, simptomele menopauzei regresând.
Acetat de ulipristal acționează asupra receptorilor de progesteron ai miometrului și previne stimularea creșterii fibromului prin inhibarea proliferării celulare și provocarea apoptozei. 1,3 Este autorizat pentru tratamentul preoperator al simptomelor moderate până la severe ale fibromului uterin la femeile adulte în vârstă de reproducere. 1 Se prescrie la o doză de 5 mg/zi pentru cure de câte 3 luni fiecare, urmate de o pauză minimă de 2 luni. 1 Esmya a fost introdus în 2012 și a făcut obiectul a patru studii clinice de fază 3 în PGL4001 (acetat de ulipristal) Evaluarea eficacității în reducerea simptomelor datorate programului Leiomiomata uterină (PEARL), care au fost efectuate consecutiv în ultimii 4 ani. 4-8
Pearl I
PEARL I a fost un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, în care femeile cu fibroame simptomatice care intenționau să fie supuse unei intervenții chirurgicale au fost randomizate într-un raport de 2: 2: 1 la 5 mg/zi (n = 96) sau 10 mg/zi (n = 98) acetat de ulipristal sau placebo (n = 48) timp de 12-13 săptămâni. 4 Toate femeile din aceste trei grupuri au primit, de asemenea, 80 mg/zi fier oral. Grupurile au fost stratificate după nivel de hematocrit (Hct) (⩽28% și> 28%) și rasă (femei din Africa de Negru sau alte etnii).
Femeile au fost incluse dacă aveau vârsta cuprinsă între 18 și 50 de ani și au avut un scor de evaluare a sângerării picturale (PBAC)> 100 în primele 8 zile de menstruație, uter fibrom cu o dimensiune echivalentă cu gest16 săptămâni de gestație, indicele de masă corporală (IMC) 18-40 kg/m 2, hemoglobină (Hb) 3 cm, dar 4 criterii de excludere au fost orice intervenție chirurgicală uterină anterioară, în afară de cezariană sau conizație cervicală; istoric anterior de ablație endometrială sau embolizare a arterei uterine (EAU); istoric sau orice cancer ginecologic actual, istoric sau diagnostic actual de hiperplazie endometrială, chist ovarian> 4 cm sau polip uterin> 2 cm; și tratamentul anterior sau actual al fibroamelor cu agoniști GnRH sau alți agenți cum ar fi progestogeni, aspirină, acid mefenamic, medicamente anti-fibrinolitice sau glucocorticoizi sistemici. Obiectivele co-primare ale PEARL I au fost reducerea sângerărilor uterine definite ca scor PBAC 4 Modificările mediane totale ale volumului fibromului de la momentul inițial au fost + 3%, -21,2% și, respectiv, -12,3%. Dintre criteriile finale secundare, amenoreea (PBAC 9 (0 pentru nici o durere până la 100 pentru cea mai gravă durere) au fost similare pentru 5 și 10 mg ulipristal, cu reduceri mediane de -5,0 și, respectiv, -5,6.
Pe scurt, PEARL I a arătat că acetatul de ulipristal controlează eficient sângerările excesive și durerile cauzate de fibroame și reduce dimensiunea fibroamelor, cu o frecvență a efectelor secundare asemănătoare cu cea cu placebo. 4
Pearl II
Pe scurt, PEARL II a arătat că ulipristalul nu este inferior leuprorelinei în reducerea sângerării uterine și a dimensiunii fibromului înainte de intervenția chirurgicală, dar are tolerabilitate superioară, cu o incidență mai mică a efectelor secundare adverse, cum ar fi bufeurile și nivelurile scăzute de estradiol. 5
Pearl III și Pearl III Extension
PEARL III a fost un studiu clinic pe termen lung, deschis, de fază 3, realizat la 21 de centre de investigație din patru țări europene în perioada iulie 2010 - noiembrie 2011; 18 centre au participat la o extindere a fazei inițiale a studiului. 6 Studiul a evaluat eficacitatea și siguranța continuă a tratamentului intermitent susținut cu până la patru cure repetate de 3 luni de 10 mg/zi ulipristal pentru tratamentul pe termen lung al simptomelor moderate până la severe ale fibromului uterin.
Studiul a inclus femei în premenopauză cu vârste cuprinse între 18 și 48 de ani, care erau eligibile pentru intervenții chirurgicale cu fibrom și aveau IMC de 18-40 kg/m2, menstruație regulată în cicluri de 22-35 de zile și cu hormon foliculostimulant (FSH) de 10 cm, greu menstruație (PBAC> 100) în zilele 1-8 și dimensiunea uterină echivalentă cu 6 Criteriile de excludere au fost ca pentru PEARL I și II, cu condiția suplimentară că femeile nu ar fi trebuit anterior tratate cu un modulator selectiv al receptorilor de progesteron, cum ar fi ulipristal.
În total, 209 de femei în premenopauză cu menoragie și fibroame au început ulipristal 10 mg/zi în primele 4 zile ale perioadei lor și au continuat acest tratament timp de 3 luni. 6 După primul curs de tratament, 132 de femei au intrat într-o extindere a studiului. La începutul studiului, femeile au fost randomizate într-un raport 1: 1 pentru a primi tratament dublu-orb cu acetat de noretisteronă sau placebo timp de 10 zile la sfârșitul fiecărui curs de tratament pentru a explora reversibilitatea oricărui modulator al receptorilor de progesteron - modificări asociate endometrul datorat ulipristalului și momentul și amploarea următoarei menstruații după tratament.
Punctele finale de eficacitate și siguranță au fost măsurate după primele 3 luni de tratament și apoi după alte trei cursuri din extensie. Rezultatul principal al eficacității a fost proporția femeilor care au fost amenoreice după fiecare curs de ulipristal. Sângerarea a fost evaluată ca fără sângerări, pete, sângerări sau sângerări abundente. Amenoreea a fost definită ca fără sângerare pentru o perioadă continuă de 35 de zile. Obiectivele secundare de eficacitate au fost reducerea dimensiunii celor mai mari trei fibroame, durerea și calitatea vieții.