Eficacitatea scorurilor de risc poligenic ale obezității la o populație autistă bioRxiv
Abstract
Introducere
Un scor de risc poligenic (PRS) profită de natura poligenică a trăsăturilor complexe și de efectele mici ale variantelor comune și de frecvență joasă. De fapt, s-a constatat că polimorfismele comune cu nucleotide unice (SNP) explică o proporție mare a eredității pentru trăsături complexe [6, 7, 8, 9]. Utilizarea sumei efectelor multiplelor SNP comune este adesea mai grăitoare decât utilizarea unui singur SNP rar. S-a pretins că scorurile de risc poligenic au un potențial mare în puterea predictivă pentru trăsături complexe și, de acum, o utilitate clinică importantă [10]. Cu toate acestea, rămân multe de învățat despre generalizabilitatea acestor scoruri de risc la diferite trăsături, precum și la diferite populații.
În studiul nostru, am testat dacă puterea predictivă a unui PRS poate fi aplicată la o populație de indivizi cu autism pentru o trăsătură complexă, cum ar fi obezitatea. Există deja îngrijorări semnificative cu privire la utilizarea scorurilor de risc poligenic la diferite populații etnice [11, 12]. Cu toate acestea, studiul nostru compară diferite populații, nu în funcție de etnie, ci de boală pentru a observa dacă apar preocupări similare. Am folosit mai întâi SNP-urile implicate în obezitate de la o populație non-autistă pentru a calcula scorurile de risc de obezitate pentru copii și adulți tineri cu autism din colecția Simons Simplex. Aceasta evaluează performanța PRS la persoanele cu autism. Apoi am elucidat noi variante și căi responsabile de prevalența crescută a obezității la pacienții cu TSA. De asemenea, am evaluat diferențele de putere explicativă pentru obezitate a variantelor unice la populațiile non-autiste și autiste.
Metode
Colecția Simons Simplex (SSC) utilizată în studiul nostru este un agregat de date clinice și genetice pentru peste 2.500 de copii cu autism cu vârste cuprinse între 4 și 18 ani [13]. Sunt incluse și informații genetice pentru părinți și frați. Este o resursă furnizată de Inițiativa de Cercetare a Autismului Fundației Simons (SFARI). Pentru studiul nostru, s-au adunat polimorfisme cu nucleotide unice pentru fiecare dintre cei 10,220 membri ai cohortei Simons Simplex, inclusiv pacienții și familiile acestora, utilizând microarrays de genotipare Illumina. Din cele 10.220 de probe, 1.354 au fost testate cu microarray-ul Illumina Human1M V1 C, 4.626 cu microarray-ul Illumina Human1M-Duo V3 și 4.240 cu microarray-ul Illumina HumanOmni 2.5-quad. Pentru a facilita comparațiile între aceste date, secvențele de ADN brute utilizate în sondele din fiecare microarray au fost mapate pe genomul de referință uman GRCh38 folosind instrumentul de aliniere BLAT [14]. Din motive de control al calității, au fost păstrate doar sondele care se potriveau cu o singură locație pe genomul de referință și cu identitate 100%. Alelele de referință și alternative utilizate pe sondele microarray au fost apoi adnotate folosind instrumentul Ensembl Variant Effect Predictor (VEP) [15]. Valorile măsurate pentru indicele de masă corporală (IMC), vârsta și sexul pacientului autist au fost folosite și în studiul nostru.
Un set de 32 SNP asociate cu obezitatea au fost utilizate pentru a calcula scorurile de risc poligenic. Aceste SNP-uri provin dintr-un studiu care a folosit o metodă sistematică și replicabilă pentru selectarea SNP-urilor cele mai puternic asociate cu obezitatea în cadrul mai multor studii de asociere la nivel de genom (GWAS) [16]. În plus, utilizarea acestui set de SNP-uri ar permite comparații mai valide între rezultatele noastre și rezultatele studiului lor. Un alt set de 55 de SNP-uri asociate cu obezitatea a fost compilat, de asemenea, cu cunoștința că un set mai mare de SNP-uri ar contribui la captarea mai multor varianțe pentru fenotip. Aceste SNP provin din două studii separate care identifică loci genetici asociați cu indicele de masă corporală [17, 18]. Tabelele celor două seturi de SNP-uri și ponderile lor pot fi găsite în materialele suplimentare (Să presupunem. Tabelul S1, S2).