Efectul unei mese bogate în grăsimi asupra farmacocineticii 300-miligram Posaconazol într-o soluție orală solidă

ABSTRACT

INTRODUCERE

Posaconazolul (MK-5592) este un triazol înregistrat cu spectru extins cu eficacitate demonstrată ca profilaxie antifungică pentru infecțiile fungice invazive (IFI) la pacienții cu risc crescut (1, 2) și ca tratament pentru IFI refractare (3, 4). Posaconazolul a fost inițial dezvoltat și comercializat ca o suspensie orală; suspensia trebuie administrată de mai multe ori pe zi și luată cu alimente (de preferință o masă bogată în grăsimi) (5, 6) sau un supliment nutritiv sau băutură acidă (6-8) pentru a asigura o expunere adecvată. Nivelurile fiabile și adecvate de expunere la posaconazol sunt importante pentru a asigura o profilaxie antifungică continuă. De fapt, a fost identificată o relație clară expunere-eficacitate pentru posaconazol pe baza rezultatelor studiilor anterioare pivot efectuate cu suspensia orală (4, 9).

bogate

Beneficiarii profilaxiei antifungice includ în mod obișnuit următoarele două populații cheie: (i) pacienți cu leucemie mielogenă acută (LMA), sindrom mielodisplazic (SMD) sau alte tumori maligne hematologice acute, care pot dezvolta neutropenie și efecte secundare induse de chimioterapie, și anume greață severă sau vărsături; și (ii) beneficiarii de transplant de celule stem hematopoietice alogene (HSCT), care dezvoltă în mod obișnuit boala grefă contra gazdă (GVHD) și complicațiile asociate acesteia, inclusiv mucozita severă sau diareea. Aportul adecvat de alimente pentru a obține o expunere optimă la posaconazol poate fi dificil pentru acești pacienți (10, 11). Pentru a depăși povara administrării de doze multiple pe zi împreună cu aportul de alimente pentru populația țintă, a fost dezvoltată o nouă formulare solidă de tablete orale de posaconazol care poate fi administrată o dată pe zi și fără a fi necesară administrarea de alimente pentru a sprijini absorbția adecvată. Noua tabletă de posaconazol este aprobată în prezent în Statele Unite, Canada, Australia, Elveția, Taiwan și Uniunea Europeană.

Formularea de tablete de posaconazol conține posaconazol amorf dizolvat într-o matrice polimerică sensibilă la pH, succinat de acetat de hidroxipropilmetilceluloză (HPMCAS), prin tehnologia de extrudare topită la cald pentru a forma un material dispersat molecular. Solubilitatea dependentă de pH a HPMCAS limitează eliberarea de posaconazol din dispersia solidă în pH-ul gastric scăzut al stomacului. La pH-ul ridicat al intestinului, HPMCAS este foarte solubil și această proprietate permite eliberarea posaconazolului dispersat molecular. Mai mult, se crede că prezența HPMCAS în lichidul intestinal previne recristalizarea posaconazolului, asigurându-se astfel că o fracțiune mai mare din doză este disponibilă pentru absorbție. Acest mecanism de eliberare a medicamentului și prevenirea recristalizării medicamentului este relativ independent de starea de hrănire/post a tractului gastro-intestinal.

Un studiu de fază I cu o formulă de tabletă prototip de 100 mg (12) a arătat că, în condiții de repaus alimentar, tabletele solide de posaconazol au produs o expunere medie substanțial mai mare la medicament decât cea obținută cu suspensia orală de posaconazol. În plus, expunerile maxime și totale pentru comprimatul de posaconazol nu au fost afectate în mod semnificativ de alimente, în timp ce o masă bogată în grăsimi a crescut suprafața sub curba concentrație-timp (ASC) și concentrația maximă în plasmă (Cmax) a posaconazolului aproximativ 3- ori când medicamentul a fost administrat sub formă de 100 mg în suspensie orală (12). La o doză mai mare de suspensie orală de posaconazol (200 mg), o masă bogată în grăsimi a crescut ASC și Cmax de aproximativ 4 ori comparativ cu cele pentru starea de repaus alimentar (5). În studiul actual, am evaluat efectul unei mese bogate în grăsimi asupra biodisponibilității imaginii finale de piață a comprimatelor de posaconazol administrate voluntarilor sănătoși sub formă de doză unică orală de 300 mg, care reflectă doza clinică de 300 mg o dată pe zi ( 13).

MATERIALE ȘI METODE

Design de studiu. Protocolul 0112 MK-5592 a fost un studiu crossover randomizat, deschis, cu doză unică, cu două perioade, efectuat într-un singur centru din Statele Unite (QPS, Springfield, MO) în perioada 25 iunie 2013 - 19 iulie 2013. Studiul a fost efectuat în conformitate cu principiile bunei practici clinice și a fost aprobat de către comisia de revizuire instituțională corespunzătoare și agențiile de reglementare. Consimțământul informat scris a fost obținut de la fiecare subiect înainte de înscriere. În acest studiu exploratoriu, dimensiunea eșantionului s-a bazat pe considerații empirice și nu a fost testată nicio ipoteză statistică.

Proceduri de studiu. Subiecții au fost repartizați aleatoriu să primească tratamentul A sau tratamentul B în perioada 1 și tratamentul alternativ în perioada 2. Tratamentul A a constat dintr-o singură doză orală de posaconazol (300 mg) administrată sub forma a 3 comprimate de câte 100 mg fiecare după post timp de cel puțin 10 h; tratamentul B a constat într-o singură doză orală de posaconazol (300 mg) administrată sub forma a 3 comprimate de câte 100 mg fiecare după consumul unei mese bogate în grăsimi. Spălarea între zilele de dozare în perioadele 1 și 2 a fost de minimum 7 zile. Subiecții au rămas în clinică după-amiaza zilei -1 până la 24 de ore după administrare în fiecare perioadă și s-au întors la clinică pentru prelevarea de probe farmacocinetice (PK) după acest moment.

Volumul total de apă luată cu tratamentele A și B a fost de 240 ml per tratament. Toți subiecții au postit 4 ore după administrare. Apa de băut sau alte fluide a fost restricționată de la 1 oră înainte de administrare la 1 oră după administrare, cu excepția fluidelor incluse în masa bogată în grăsimi. Subiecții trebuiau să rămână în poziție verticală timp de 4 ore după administrare. Subiecții au primit doza de medicamente de test între orele 6-10, la aceeași oră în fiecare perioadă, pe cât posibil. Comprimatele au fost înghițite întregi, nu au fost mestecate sau zdrobite și s-a efectuat o verificare a gurii după fiecare dozare. Subiecții au primit un prânz standardizat la cel puțin 4 ore după administrare, o cină standardizată la 10 ore după administrare și o gustare standardizată la 14 ore după administrare. În timpul locuinței, orele de masă erau identice pentru toate perioadele.