Efectul obezității asupra farmacocineticii populației Fluconazolului la pacienții cu afecțiuni critice

ABSTRACT

INTRODUCERE

Ultimele decenii au înregistrat o prevalență crescută a obezității la nivel mondial (1, 2). Peste două treimi dintre adulții din S.U.A. sunt fie supraponderali, fie obezi, în timp ce o treime sunt obezi (3, 4). Mortalitatea și morbiditatea sunt mai mari la pacienții obezi decât la pacienții neobezi pentru diferite tipuri de infecții, cum ar fi infecțiile locului chirurgical, pneumonia dobândită în comunitate și peritonita la pacienții cu dializă peritoneală (5-8). Optimizarea dozării este esențială pentru a minimiza riscul de eșec terapeutic la acești pacienți. Cu toate acestea, puține date sunt disponibile pentru a ghida clinicienii pentru o dozare eficientă antimicrobiană la pacienții obezi.

Mai mult, dozarea la pacienții cu obezitate critică este relativ neexplorată; astfel, este un scenariu extrem de provocator pentru clinicieni (9, 10). Deși sunt disponibile doar date rare, este posibil ca farmacocinetica modificată (PK) care apare la pacienții cu afecțiuni critice să fie sporită de prezența obezității datorită modificărilor fiziopatologice concomitente (11, 12). Modificările fiziologice care pot apărea la pacienții obezi în comparație cu pacienții nonobezi includ fluxul sanguin regional redus, creșterea debitului cardiac și creșterea masei grase și slabe (13). Aceste modificări la pacienții obezi sunt susceptibili de a modifica PK/farmacodinamica (PK/PD) a antimicrobienelor, necesitând astfel ajustări ale dozelor pentru a asigura rezultate optime ale pacientului. Pe măsură ce crește prevalența pacienților cu obezitate gravă, clinicienii se vor confrunta cu o provocare din ce în ce mai mare pentru a asigura o terapie antimicrobiană eficientă.

Fluconazolul este un antifungic triazolic utilizat frecvent la pacienții cu afecțiuni critice (14). Este prescris în mod obișnuit pentru a trata infecțiile cauzate de Candida albicans și Candida tropicalis (14). La persoanele sănătoase și pacienții care nu sunt în stare critică, fluconazolul are un profil de siguranță și o siguranță favorabilă și prezintă un timp de înjumătățire lung (30 de ore), permițând administrarea o dată pe zi. Fluconazolul este excretat nemodificat prin urină, cu clearance renal de -80%. Are o legare redusă a proteinelor plasmatice (11-12%) și un volum moderat de distribuție (V), aproximativ 0,65 până la 0,70 litru/kg (15).

La pacienții critici, neobezi, PK cu fluconazol pare a fi diferit de cel al subiecților sănătoși (16). Acest lucru se datorează probabil disfuncției organelor, renale și/sau hepatice, precum și schimbărilor de lichide și modificărilor permeabilității capilare care pot modifica clearance-ul fluconazolului și V. Există puține date sau nu există date despre PK al fluconazolului la pacienții obezi, în special cu obezitate gravă pacienți. Prin urmare, rămâne neclar dacă regimurile standard de dozare a fluconazolului vor asigura o expunere suficientă la medicamente.

Scopul acestui studiu prospectiv a fost de a descrie populația PK a fluconazolului într-o cohortă de pacienți bolnavi critici, neobezi, obezi și obezi morbid.

MATERIALE ȘI METODE

Setare. Acesta a fost un studiu observator PK la o unitate de terapie intensivă de recomandare terțiară (UCI). Aprobarea etică a fost obținută de la Comitetul instituțional de etică pentru cercetarea umană (HREC/14/QRBW/88). Consimțământul informat scris a fost obținut de la toți participanții sau de la factorii de decizie suplinitori.

Populația de studiu. Criteriile de includere pentru acest studiu au fost următoarele: (i) vârsta ≥18 ani, (ii) tratament cu fluconazol (profilaxie sau tratament) și (iii) indicele de masă corporală (IMC) ≥18,5 kg/m 2. Criteriile de excludere au fost următoarele: (i) pacienți tratați cu terapie de substituție renală (RRT), (ii) femei însărcinate, (iii) pacienți cu sângerare activă sau (iv) pacienți cu HIV sau hepatită.

Protocol de studiu. Fluconazolul a fost administrat în direcția medicului intensivist de tratament. Participanții au fost clasificați în trei grupuri în funcție de IMC-ul lor ca greutate normală (IMC de 18,5 până la 29,9 kg/m 2), obezi (IMC de 30 până la 39,9 kg/m 2) și obezi morbid (IMC ≥ 40 kg/m 2 ).). În timpul unui interval de dozare, s-au prelevat probe de sânge (~ 3 ml) de la fiecare participant pentru a determina concentrațiile plasmatice de fluconazol la doză, la 30 min și 60 min și la 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 și 24 h după administrarea dozei (10 probe pentru dozarea de 12 ore sau 11 probe pentru dozarea de 24 de ore). Alte date clinice și demografice au fost colectate în ziua eșantionării plasmei, inclusiv vârsta, sexul, greutatea corporală totală (TBW), greutatea corporală ideală (IBW), greutatea corporală slabă (LBW) și IMC (17). De asemenea, au fost înregistrate date clinice, inclusiv evaluarea secvențială a insuficienței organice (SOFA) (18) și scoruri de fiziologie acută și evaluare cronică a sănătății II (APACHE II) (19), precum și concentrații serice de albumină și creatinină (SCR) și CLCR estimate Ecuația Cockcroft-Gault (folosind separat TBW, LBW și IBW) (20). Probele de urină au fost, de asemenea, colectate pe intervalul de dozare până la determinarea CLCR măsurată.

Modelarea farmacocinetică a populației. Concentrațiile plasmatice de fluconazol au fost adaptate la modelele cu unul și două compartimente utilizând un algoritm de rețea adaptivă neparametrică (NPAG) în cadrul pachetului Pmetrics pentru R (Los Angeles, CA, SUA) (22, 23).

PTA. Simulările Monte Carlo (n = 1.000) au fost efectuate folosind software-ul Pmetrics pentru a determina probabilitatea atingerii țintei (PTA) pentru țintele PK/PD de 25 și 100 pentru raporturile ASC pentru fracția de medicament liberă, nelegată la MIC ( fAUC/MIC) pentru diferite valori măsurate ale CLCR și IMC pentru pacienți (24-26). O fracție gratuită de 12% a fost utilizată pentru toate simulările.

Dozele fixe de încărcare a fluconazolului (LD) de 200 mg, 400 mg sau 800 mg administrate intravenos timp de 12 sau 24 de ore (viteza de perfuzie de 200 mg/60 min) au fost simulate de la 0 la 24 de ore la trei niveluri diferite ale funcției renale CLCR de 30, 50 și 150 ml/min) și trei grupuri IMC de 20, 30 și 40 kg. S-a calculat PTA pentru atingerea fAUC/MIC de 25 și 100.

Dozele de încărcare a fluconazolului pe bază de greutate de 3 mg/kg, 6 mg/kg, 9 mg/kg, 12 mg/kg și 15 mg/kg de la 0 la 24 de ore pentru IMC de 30 kg/m2 cu CLCR măsurat de 50 ml/min au fost simulate. De asemenea, am simulat doze de întreținere a fluconazolului de 3 mg/kg/zi, 6 mg/kg/zi, 9 mg/kg/zi, 12 mg/kg/zi și 15 mg/kg/zi de la 96 la 120 h pentru IMC de 30 kg/m 2 (după o doză de încărcare de 12 mg/kg în ziua 1) cu trei niveluri măsurate de CLCR de 30, 50 și 150 ml/min.

Calcul FTA. Datele fAUC/MIC pentru agenții patogeni sensibili C. albicans și C. tropicalis au fost utilizate în conformitate cu distribuțiile MIC din baza de date European Committee for Antimicrobial Susceptibility and Testing (EUCAST) (25) pentru a determina atingerea obiectivului fracțional (ALS). FTA descrie expunerea farmacodinamică (PTA) la fluconazol împotriva unei distribuții MIC. Acest prag ALS a fost atins atunci când valoarea a fost ≥90%. Distribuții MIC sensibile ale ambilor agenți patogeni (MIC ≤2 mg/litru) au fost utilizate pentru a determina FTA pentru terapia dirijată.

Analize statistice. Variabilele continue sunt prezentate ca medii (cu abateri standard [SD]) sau mediane (cu intervale intercuartile) după caz. Variabilele categorice sunt exprimate ca numere absolute și frecvențe relative. Testele Kolmogorov-Smirnov și Shapiro-Wilk au fost utilizate pentru a testa normalitatea. O analiză unidirecțională a varianței (ANOVA) a fost utilizată pentru a testa diferențele în datele demografice și clinice între categoriile IMC. Regresia liniară a fost utilizată pentru a descrie corelațiile dintre valorile greutății pacientului în cele trei categorii IMC cu volumul de distribuție al fluconazolului în compartimentul central (Vc) și clearance-ul. Toate analizele statistice au fost efectuate utilizând pachetul software statistic IBM-SPSS statistics 22.0 (IBM, New York, SUA). O valoare P a datelor demografice și clinice. Douăzeci și unu de pacienți în stare critică (11 bărbați) au fost înrolați în studiu; 11 pacienți nonobezi, 6 obezi și 4 pacienți obezi morbid. În total, au fost obținute 215 probe de sânge de la participanți. Datele demografice și caracteristicile clinice ale categoriilor IMC respective sunt prezentate în Tabelul 1. Doar pacienții TBW, LBW și IMC au fost semnificativ diferiți între cele trei categorizări IMC (P Vizualizați acest tabel:

Vizualizați în linie
Vizualizați fereastra pop-up