Efectele oncometaboliților derivați din colesterol asupra funcției receptorului nuclear în cancerul de cancer
Abstract
Introducere
Metabolismul colesterolului generează oxisteroli cu roluri importante în promovarea cancerului, cum ar fi 22 (R) HC, 25HC, 27HC și OCDO sau în controlul dezvoltării cancerului, cum ar fi DDA. Unii dintre acești metaboliți derivați din colesterol sunt clase noi de liganzi ai receptorilor nucleari și dezvăluie activități necunoscute acestor receptori. Aceste descoperiri deschid noi domenii de cercetare și noi direcționări pentru tratamentul cancerului. 22 (R) HC, 22 (R) -hidroxicolesterol; 25HC, 25-hidroxicolesterol; 27HC, 27 hidroxicolesterol; OCDO, 6-oxo-colestan-3β, 5α-diol; DDA, dendrogenină A; 5,6EC, 5,6α-epoxi-colesterol + 5,6β-epoxi-colesterol; CT, colestan-3β, 5α, 6β-triol; 5,6αEC, 5,6α-epoxi-colesterol; CYP, citocromul P450; ChEH, colesterol epoxid hidrolaza; 11βHSD2, 11β-hidroxisteroid dehidrogenază; D8D7I, 3β-hidroxisterol-8-7-izomerază; DHCR7, 3β-hidroxisterol-Δ7-reductaza; ROS, specii reactive de oxigen.
Biosinteza colesterolului în celulele normale și canceroase
Colesterolul este o lipidă bioactivă cu un rol cheie în transducția semnalului intracelular și stocarea energiei. Este esențial pentru diferențierea și creșterea celulelor mamiferelor și pentru structurarea membranei. Este precursorul hormonilor steroizi și al oxisterolilor. În celulele normale, biosinteza colesterolului este strict reglată și este controlată chiar de colesterol și de unii oxisteroli (3). Oxesterolii sunt produse de oxigenare a colesterolului pe inelele coloanei vertebrale ale steroizilor sau pe lanțul lateral alifatic care pot fi generate de enzime sau prin procese de autoxidare în prezența speciilor de oxigen reactiv liber sau indirect prin lipoperoxidare (2, 4). Oxisteroli endogeni, incluzând 22 (R) -hidroxicolesterol [22 (R) HC]; 24 (S) -hidroxicolesterol [24 (S) HC]; 25-hidroxicolesterol (25HC), 7α-hidroxicolesterol (7αHC), 27-hidroxicolesterol (27HC), 5,6α-epoxicolesterol (5,6α-EC); și 5,6β-epoxicolesterol (5,6β-EC) sunt cunoscuți liganzi ai receptorului hepatic X (LXR), activând răspunsurile LXR la concentrații din domeniul fiziologic (μmol/L; ref. 5, 6). LXR-urile există ca două izoforme (α și β) care formează heterodimeri cu receptori retinoizi X (RXR) și sunt factori de transcripție activați de ligand (6, 7). Oxesterolii reglează, de asemenea, importul și exportul colesterolului în funcție de nivelul colesterolului intracelular acționând prin LXR (3).
În celulele canceroase și tumori, biosinteza colesterolului este, în general, dereglementată și crescută printr-o reglare ascendentă/activare a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A reductază și a proteinei de legare a elementelor de reglare a sterolului, o creștere a importului său prin densitatea mică receptorul lipoproteinelor și receptorul scavenger clasa B tip I, o inhibare a exportului său de către transportorii ABC, ABCA1, ABCG1, o cantitate mai mare de stocare a esterilor colesterilici și activarea diferiților receptori și căi de semnalizare precum PI3K/Akt/mTor, TP53, sau Hedgehog (3, 8-11). Interesant este faptul că, în timp ce colesterolul și oxesterolii din lanțul lateral activează Semnalizarea netezită în arici (12, 13), oxesterolii endogeni din inelul B inhibă această cale (14).
Oxisterolii ca metaboliți oncopromotori care vizează receptorii nucleari
Probele de cancer de sân la pacienți au arătat o creștere semnificativă a nivelurilor OCDO și o expresie mai mare a proteinei ChEH și 11βHSD2 comparativ cu țesuturile normale (15). Analiza mai multor baze de date de ARNm pentru cancerul de sân uman a indicat faptul că supraexprimarea subunității 11βHSD2 și ChEH a fost corelată cu un risc mai mare de deces al pacientului în cancerul de sân și că exprimarea sau activarea ridicată a GR a fost corelată cu un răspuns terapeutic sau prognostic slab în multe tumori solide, inclusiv cancerul de sân (15). Interesant este că inhibarea ChEH și mutarea 11βHSD2 au inhibat producția de OCDO și creșterea tumorii și mifepristonă, un antagonist GR, precum și mutarea GR inhibă proliferarea celulelor tumorale induse de OCDO (15). Astfel, vizarea acestui oncometabolism și GR reprezintă noi oportunități pentru intervenții terapeutice în cancerul de sân și potențial în alte tipuri de cancer care prezintă astfel de dereglementări.
Interesant este că oxisterolii endogeni pot fi secretați de diferite tipuri de celule tumorale de șoarece și umane. Acești oxisteroli mediază funcțiile imunosupresoare și amortizează răspunsurile antitumorale prin inhibarea expresiei receptorului chemokinei CC-7 (CCR7) asupra celulelor dendritice maturate (DC) și a migrației acestora către organele limfoide acționând asupra LXRα prezent pe DC. Blocarea semnalizării LXRα a reușit să restabilească controlul creșterii, respingerea tumorii și supraviețuirea animalelor. Rezultate similare pe DC au fost obținute cu 22 (R) HC și 25HC (20).
Pe lângă faptul că sunt liganzi LXR, diferiți oxisteroli endogeni se leagă și modulează funcțiile ER. Într-adevăr, s-a raportat că 25HC se leagă de ERα și promovează creșterea celulelor cancerului mamar și ovarian într-o manieră dependentă de ERα și reglează în sus diferite gene țintă de estrogen (18). În mod similar, s-a arătat că 27HC se leagă de ERα și că este un modulator selectiv al receptorului de estrogen (SERM; ref. 19). SERMs sunt liganzi ER care prezintă activitate agonistă sau antagonistă în funcție de genele sau țesuturile țintă. Tamoxifenul a fost primul SERM sintetic care a fost utilizat în clinică pentru tratamentul cancerului de sân ER-pozitiv (21). 27HC antagonizează acțiunea 17β-estradiolului asupra celulelor endoteliale vasculare și prezintă un efect proestrogen în hepatom și în cancerele de colon (19). În plus, se comportă ca un agonist parțial, în diferite modele de celule de cancer de sân care exprimă ERα, pe transcrierea genei și proliferarea celulară, asociată cu o expresie crescută a ciclinei D1 și acumularea de celule în faza S a ciclului celular (22). 27HC induce o conformație activă unică a ERα, care poate explica activitatea sa agonistă parțială/SERM (22). 27HC nu este produs de un proces de autoxidare, ci doar de o reacție enzimatică care implică enzima citocromului P450 (CYP) CYP27A1 și este catabolizată de enzima CYP7B1.
27HC promovează, de asemenea, creșterea tumorilor mamare ER-pozitive la diferite modele de șoareci (23, 24). Mai mult, 27HC mediază progresia tumorii mamare indusă de o dietă bogată în colesterol la șoareci, care crește nivelul circulant și local de 27HC în țesuturile periferice. Inhibarea CYP27A1 este suficientă pentru a preveni proliferarea tumorală indusă de dieta cu un nivel ridicat de colesterol fără modificarea nivelului de colesterol, indicând faptul că efectul se datorează creșterii 27HC și este independent de colesterolul circulant total. Aceste efecte par să aibă relevanță clinică, deoarece nivelurile de 27HC sunt mai mari în tumorile mamare ER-pozitive comparativ cu țesuturile mamare normale la pacienți. Mai mult, la tumorile pacienților, s-a constatat că creșterea 27HC este corelată cu expresia redusă a CYP7B1 și expresia redusă a CYP7B1 în tumori s-a dovedit a fi asociată cu o rată mai scăzută de supraviețuire a pacientului (23, 24). Prin urmare, producția de 27HC și activitatea sa estrogenică prin ERα ar putea explica eșecurile tratamentului la unii pacienți cu cancer de sân tratați cu inhibitori de aromatază care scad producția de estrogen.