Diversitate clinică a anemiei falciforme și haplotipuri beta S-globină
1 Centrul de hematologie São Paulo - CHSP, São Paulo, SP, Brazilia, Centrul de hematologie São Paulo - CHSP, São Paulo, SP, Brazilia
În anemia falciformă (SCA), haplotipurile beta-S-globină reprezintă grupul etnic sau regiunea geografică din care au provenit pacienții. Haplotipurile includ Senegal (SEN), Benin (BEN), bantu sau Republica Centrafricană (CAR), Camerun (CAM) și arab-indian (ARAB) (1, 2). Ulterior, au fost descrise haplotipuri atipice (3-5) .
Pacienții afro-americani cu SCA au în principal haplotipul BEN (6). În Brazilia, principalul haplotip beta-S-globină este CAR, urmat de BEN. În acord cu originea istorică a populației afro-descendente, haplotipul CAR este mai frecvent în statele São Paulo (4, 7 - 11), Rio de Janeiro (12 - 14), Minas Gerais (15), Pernambuco 16 ), Rio Grande doNorte (17), Ceará (18, 19) și Pará (20, 21). Haplotipul BEN este mai frecvent decât CAR în Bahia în general (22, 23), cu toate acestea, în Salvador (capitala Bahia), această frecvență este diferită cu frecvențe similare pentru haplotipurile CAR și BEN (9, 24, 25) probabil ca o consecință a comerțului intern și a migrațiilor interne ulterioare din alte regiuni ale Braziliei.
Hemoglobina fetală (Hb F) este legată de haplotip și se corelează cu evoluția clinică a SCA. Haplotipurile SEN și ARAB produc cele mai înalte niveluri de Hb F și sunt asociate cu mai puține manifestări clinice ale SCA și cu o apariție mai mică de afectare a organelor. Haplotipurile BEN și CAM prezintă niveluri intermediare de Hb F și severitate clinică. Cu toate acestea, haplotipul CAR este asociat cu cele mai scăzute niveluri de Hb F și, în consecință, cu cea mai gravă severitate clinică, incluzând un risc de trei ori de a dezvolta accident vascular cerebral, insuficiență renală, boli pulmonare cronice cu cor pulmonale, ulcere la nivelul picioarelor și decesul adulților tineri. Riscul sindromului toracic acut (SCA), al crizelor de durere și al infecțiilor este similar la persoanele cu haplotipuri BEN sau CAR. În SUA, s-a raportat că co-moștenirea cu gena alfa-talasemiei are puțină influență în evenimentele acute din timpul copilăriei (26 - 28) .
Studiile braziliene au descoperit, de asemenea, o corelație între manifestările clinice SCA, Hb F și haplotipul beta S-globină (8, 9, 13, 19, 25, 29, 30), incluzând mai multe crize vaso-ocluzive (9, 29), mai multe infecții 9 ) și o creștere mai lentă (29) în haplotipul CAR, niveluri ridicate de Hb F (13, 19, 25) și nitriți în haplotipul BEN (19) și un risc crescut de boală vasculară cerebro (BCV) la copiii cu Bantu/haplotip atipic comparativ cu alte haplotipuri beta S-globină (30). Pacienții cu haplotipul CAR/BEN au avut crize mai puțin dureroase comparativ cu alte haplotipuri (22). Studiile nu au arătat nicio corelație între co-moștenire cu alfa-talasemia și simptomele clinice (8, 9, 22), totuși poate fi asociat cu mai puține infecții (13) sau cu crize repetate de durere acută (29). .
Supraviețuirea la 102 pacienți cu SCA de peste 60 de ani din Jamaica a fost asociată cu sexul feminin și cu F Hb mai mare, dar nu cu alfa-talasemia sau haplotipul beta-globină. Lipsa efectului haplotipului beta-S-globină asupra supraviețuirii poate fi explicată prin prevalența ridicată a haplotipului BEN în Jamaica. Niciunul nu a primit HU. Modificările legate de vârstă au fost îmbunătățirea durerii osoase, creșterea creatininei serice și scăderea nivelului de hemoglobină. Insuficiența renală a afectat 24% dintre pacienții cu SCA și a reprezentat o problemă majoră la această populație (38). În SUA, mortalitatea la pacienții între 16 și 68 de ani în timpul tratamentului cu HU s-a dovedit a fi în principal datorată SCA (35%), dar și din cauza insuficienței multiple a organelor, accident vascular cerebral, boală renală în stadiu final, sepsis, aritmie cardiacă, și embolie pulmonară. În acest studiu, haplotipurile CAM homozigote sau heterozigote CAM, posibil cu afecțiuni mai severe și leziuni ale organelor, au fost semnificativ asociate cu moartea (39). .
Deși haplotipurile Hb F și beta S-globină sunt studiate pe scară largă ca modulator genetic pentru SCA, diversitatea bolii nu este explicată în totalitate. Deci, au fost studiate polimorfisme genetice care ar putea explica diversitatea clinică în SCA legate de inflamație, vaso-reglare, coagulare a sângelui, hemostază, factori de creștere, citokine și receptori de citokine și factori de transcripție. Exemple de studii de polimorfism includ genele căii TGF-beta/BMP care sugerează că haplotipurile din BMPR1B [o genă a receptorului proteinei morfogenetice osoase (BMP)] sunt asociate cu GFR mai mari în SCA (40) și asocierea 844ins68, o genetică polimorfismul genei enzimei cistationina betasintază (CBS) și C677T MTHFR și polimorfismul genetic al genei enzimei metilenetetrahidrofolat reductazei (MTHFR) este un factor de risc pentru episoadele vasocluzive la pacienții cu SCD .
Sunt necesare mai multe studii privind polimorfismele genetice pentru a înțelege mai bine SCA și, dacă este posibil, pentru a găsi modulatori genetici ai severității bolii care ar putea ghida prognosticul pentru a determina măsurile preventive și cel mai bun tratament pentru afectarea acută și cronică a organelor.
1. Pagnier J, Mears JG, Dunda-Belkhodja O, Schaefer-Rego KE, Beldjord C, Nagel RL și colab. Dovezi pentru originea multicentrică a genei falcemocellobinei din Africa. Proc Natl Acad Sci U S A. 1984; 81 (6): 1771-3. [Link-uri]
2. Lapouméroulie C, Dunda O, Ducrocq R, Trabuchet G, Mony-Lobé M, Bodo M, și colab. O nouă mutație a celulei falciforme, care are încă o altă origine în Africa: tipul Camerun. Hum Genet. 1992; 89 (3): 333-7. [Link-uri]
3. Srinivas R, Dunda O, Krishnamoorthy R, Fabry ME, Georges A, Labie D, și colab. Haplotipurile atipice legate de gena beta-S în Africa sunt susceptibile de a fi produsul recombinării. Am J Hematol, 1988; 29 (1): 60-2. [Link-uri]
4. Zago MA, Figueiredo MS, Ogo SH. Haplotipul Bantu beta-S cluster predomină printre negrii brazilieni. Am J Phys Anthropol. 1992; 88 (3): 295-8. [Link-uri]
5. Zago MA, Silva-Júnior WA, Dalle B, Gualandro S, Hutz MH, Lapoumeroulie C, și colab. Haplotipurile beta-S atipice sunt generate de diverse mecanisme genetice. Sunt J Hematol. 2000; 63 (2): 79-84. [Link-uri]
6. Hattori Y, Kutlar F, Kutlar A, McKie VC, Huisman TH. Haplotipuri de cromozomi beta S la pacienții cu anemie falciformă din Georgia. Hemoglobină. 1986; 10 (6): 623-42. [Link-uri]