Disfuncția mitocondrială în obezitate
Juan C. Bournat
1 Departamentul de genetică moleculară și umană, Houston, TX 77030, SUA
Chester W. Brown
1 Departamentul de genetică moleculară și umană, Houston, TX 77030, SUA
2 Departamentul de Pediatrie, Colegiul de Medicină Baylor, Houston, TX 77030, SUA
3 Texas Children's’s Hospital, Houston, TX 77030, SUA
Abstract
Scopul revizuirii
Revizuirea evidențiază descoperirile recente privind funcțiile mitocondriilor în adipocite, oferind o înțelegere a rolurilor lor centrale în reglarea metabolismului substratului, cheltuirea energiei, eliminarea speciilor reactive de oxigen (ROS) și în fiziopatologia obezității și rezistenței la insulină, precum și roluri în mecanismele care afectează adipogeneza și funcția adipocitelor mature.
Descoperiri recente
Excesul de nutrienți duce la disfuncție mitocondrială, care la rândul său duce la patologii legate de obezitate, parțial din cauza efectelor nocive ale ROS. Recunoașterea recentă a adiposului „ectopic” maro la om sugerează că acest țesut poate juca un rol subapreciat în controlul cheltuielilor de energie. Factorii de transcripție, PGC-1α și PRDM16, care reglează adipogeneza brună și membrii superfamiliei TGF - β care modulează acest proces pot fi noi ținte importante pentru medicamentele anti-obezitate.
rezumat
Mitocondriile joacă un rol central în producția de ATP, cheltuirea energiei și eliminarea ROS. Substraturile energetice excesive duc la disfuncții mitocondriale cu efecte consecințe asupra metabolismului lipidelor și glucozei. Adipocitele ajută la menținerea unui echilibru adecvat între stocarea și cheltuirea energiei, iar menținerea acestui echilibru necesită o funcție mitocondrială normală. Multe adipokine, inclusiv membri ai superfamiliei TGF-beta și co-activatori transcripționali, PGC-1α și PRDM16, sunt regulatori importanți ai acestui proces.
Introducere
Disfuncția mitocondrială contribuie la patogeneza tulburărilor metabolice. Țesuturile afectate includ cele care participă la metabolismul nutrienților, incluzând mușchiul adipos, ficatul și scheletul. Funcția mitocondrială anormală are ca rezultat acumularea de lipide și rezistența la insulină, deoarece celulele necesită un echilibru între sinteza ATP mitocondrială prin fosforilare oxidativă (OXPHOS) și disiparea gradientului de protoni pentru a minimiza daunele cauzate de speciile de oxigen reactiv (ROS). Factorii de creștere și transcripție care reglează expresia genelor mitocondriale contribuie la fiziopatologia obezității, a rezistenței la insulină și a diabetului de tip 2 (T2D). Aici, ne concentrăm pe factorii care leagă disfuncția mitocondrială de obezitate, cu accent pe adipocite și cheltuielile de energie.
Rolurile mitocondriilor în metabolismul lipidelor adipocitare
Biogeneza și activitatea mitocondrială cresc dramatic în timpul diferențierii adipocitelor, sugerând un rol important de susținere pentru acest organet [1]. Mai mult, disfuncția mitocondrială la adipocitele mature a fost legată de defecte în oxidarea acizilor grași [2 •], secreția de adipokine [3] și dereglarea homeostaziei glucozei [4]. Reducerea capacității oxidative a adipocitelor brune are ca rezultat deteriorarea termogenezei și a fost legată de obezitatea indusă de dietă [5 ••].
Mai multe enzime mitocondriale sunt esențiale în metabolismul lipidelor, deoarece mitocondriile sunt principalul loc de oxidare a acizilor grași (FAO). În mod clasic, echilibrul energetic negativ are ca rezultat o lipoliză îmbunătățită în țesuturile adipoase albe (WAT), oferind acizi grași neesterificați (NEFA) ca substrat pentru FAO în ficat și mușchiul scheletic, cu sensibilizare la insulină asociată. În schimb, perioadele prelungite de exces de nutrienți duc la acumularea de NEFA, disfuncție mitocondrială și rezistență la insulină [6 •]. În concordanță cu un rol mitocondrial, tulburările mitocondriale primare pot afecta, de asemenea, depozitarea grăsimii corporale, ducând la lipomatoză multiplă simetrică [7]. Inhibitorii respirației mitocondriale măresc acumularea TG și reduc absorbția FAO și a glucozei în pre-adipocite 3T3L1 [8], în timp ce decuplarea mitocondrială ușoară scade expresia factorilor de transcripție implicați în diferențierea adipocitelor cu reducerea ulterioară a acumulării TG [9 •], sugerând că nivelurile diferite de activitate mitocondrială pot avea efecte diferite asupra metabolismului lipidic adipocitar.
Decuplarea proteinelor
Respirația mitocondrială poate fi decuplată prin transferul controlat de protoni peste membrana mitocondrială internă, disipând astfel gradientul protonului pentru a minimiza efectele dăunătoare ale ROS. Familia proteinelor de decuplare a membranei mitocondriale interne (UCP) joacă roluri importante în termogeneza în BAT și în reglarea eliminării ROS mitocondriale în alte țesuturi [10]. UCP1 decuplează respirația mitocondrială de producția de ATP provocând scurgerea protonilor peste membrana mitocondrială internă, permițând disiparea energiei sub formă de căldură, proces care este îmbunătățit de NEFA și inhibat de nucleotidele purinice [10]. ROS care sunt în mod normal generate de OXPHOS activează în continuare UCP-urile, disipând astfel gradientul de protoni și facilitând eliminarea ROS [11]. În acest mod, efectele dăunătoare ale ROS pot fi întârziate sau chiar inversate.
Aport caloric și ROS: contribuie la disfuncția mitocondrială
Disfuncția oxidativă mitocondrială se corelează cu rezistența la insulină în mușchiul scheletic al persoanelor obeze și diabetice [12 •, 13 •]. Această disfuncție se corelează cu reducerea numărului și mărimii mitocondriale [14] și a capacității oxidative enzimatice [15]. Expresia redusă a genelor OXPHOS și consumul redus de oxigen au fost observate și la persoanele obeze [16,17]. Adipocitele răspund provocărilor metabolice modificând numărul, morfologia și/sau distribuția mitocondriilor în celulă și schimbând conținutul de metabolit, enzimă și/sau ADN mitocondrial (ADNmt).
Aportul caloric excesiv, creșterea încărcării substratului mitocondrial sau disfuncția mitocondrială care împiedică disiparea eficientă a gradientului de protoni poate crește producția de ROS, provocând leziuni celulare, rate crescute de mutație ale ADNmt și apoptoză. Dieta bogată în grăsimi (HFD) și hiperglicemia cresc producția de ROS la adipocitele șoarecilor [18,19], iar stresul oxidativ este crescut la persoanele obeze și la cele adipoase de la șoarecii obezi genetic, provocând producția anormală de adipokine [20]. Adăugarea de glucoză sau NEFA la adipocitele mature 3T3L1 reduce biogeneza mitocondrială și expresia genelor și crește ROS, provocând rezistență la insulină [2 •]. În mod similar, acumularea de ROS mediată de TNF-alfa duce la rezistență la insulină în pre-adipocite 3T3L1 [21]. ROS reduce consumul de oxigen în adipocite și blochează oxidarea acizilor grași (FAO), ducând la acumularea de lipide [22 •]. În cele din urmă, rezistența la insulină este atenuată de antioxidanții mitocondriale sau de supraexprimarea eliminatorilor mitocondriale [23 •]. Prin urmare, substraturile energetice excesive duc la creșterea producției de ROS, care la rândul său are consecințe semnificative asupra funcției mitocondriale și a metabolismului substratului energetic.