Dieta bogată în grăsimi îmbunătățește tumorogeneza mamară și metastaza pulmonară și modifică inflamația și

Abstract

Modelul transgenic de șoarece MMTV-PyMT este utilizat în mod obișnuit pentru a studia subtipul luminal B, care are o prevalență mai mică, dar un prognostic mai slab decât subtipul luminal A în rândul pacienților cu cancer de sân. Obiectivul prezentului studiu a fost de a determina dacă o dietă obezogenă, bogată în grăsimi, îmbunătățește tumorigeneză primară și metastază pulmonară la șoareci femele MMTV-PyMT. Dieta bogată în grăsimi a crescut ușor, dar semnificativ, aportul caloric și masa de grăsime corporală, comparativ cu dieta AIN93G. Dieta bogată în grăsimi a crescut semnificativ progresia tumorii mamare primare cu 59%, greutatea tumorii primare cu 60% și numărul de metastaze pulmonare cu 147%. Comparativ cu dieta AIN93G, dieta bogată în grăsimi a crescut semnificativ abundența citokinelor proinflamatorii (de exemplu, leptină, proteină chemotactică monocitară-1, inhibitor al activatorului plasminogen-1, rezistină și factor de necroză tumorală-α) și factori angiogeni (de exemplu, creșterea hepatocitelor, inhibitor tisular al inhibitorului metaloproteinazei-1 și factor de creștere endotelial vascular) în tumorile plasmatice și mamare. Concluzionăm că dieta obezogenă bogată în grăsimi îmbunătățește tumorigenezele primare și metastazele la șoarecii MMTV-PyMT. Această îmbunătățire poate fi rezultatul unei proinflamări crescute și a semnalizării angiogenezei.

tumorogeneza

Cancerul de sân este o boală eterogenă cu mai multe subtipuri intrinseci, inclusiv cancerul de sân luminal B (1). Cancerul de sân Luminal B se caracterizează prin exprimarea receptorilor de estrogen și progesteron și supraexprimarea receptorului uman 2 al factorului de creștere epidermică și Ki67 (un marker al proliferării celulare) (2). Cancerul de sân Luminal B reprezintă doar 12,4% din toate cazurile de cancer de sân invaziv (3). Cu toate acestea, este mai agresiv și de un grad mai ridicat, cu un prognostic mai slab decât cancerul de sân luminal A (4).

Studiile epidemiologice oferă dovezi puternice că obezitatea și inflamația sa adipoasă asociată sunt factori de risc pentru cancerul de sân, inclusiv subtipul B luminal (5, 6). A fi obez în momentul diagnosticării cancerului de sân poate fi predictiv pentru un prognostic slab (7, 8); cancerul de sân luminal B este mai frecvent la persoanele obeze decât la femeile care nu au obezitate în premenopauză (9). Creșterea în greutate după vârsta de 18 ani este, de asemenea, puternic asociată cu subtipul B luminal (10). În plus, femeile obeze aflate în postmenopauză prezintă un risc mai mare de a dezvolta cancer de sân luminal B (9, 11).

Modelul de șoarece MMTV-PyMT este frecvent utilizat pentru a studia cancerul de sân luminal B. Repetarea terminală lungă a virusului tumorii mamare la șoarece (MMTV) conduce expresia specifică a glandei mamare a antigenului T mijlociu al virusului polioma (PyMT) și transformă epiteliile mamare, care au ca rezultat tumori ale glandei mamare (12). Tumorigenezele mamare din acest model se caracterizează prin hiperplazie, adenom, neoplazie și carcinom cu o incidență ridicată a metastazei pulmonare (12, 13). Clasificarea și analizele ierarhice de grupare sugerează că tumorile mamare MMTV-PyMT sunt similare cu cele ale subtipului luminal (14). Alte analize genetice și markere sugerează că tumorile MMTV-PyMT prezintă semnătura tumorală B luminală, incluzând o latență scurtă și o penetranță ridicată (14, 15).

Studiile care utilizează modele animale de cancer mamar susțin rezultatele studiilor la om; dietele obezogene cu conținut ridicat de grăsimi îmbunătățesc tumorogeneza mamară la animale (16, 17). Țesutul adipos este considerat un organ endocrin care produce adipokine (citokine proinflamatorii) care contribuie la progresia malignă îmbunătățită cu diete bogate în grăsimi (18, 19). Am emis ipoteza că progresia crescută a obezității cancerului de sân luminal B se datorează reglării în sus a inflamației. Prezentul studiu a testat această ipoteză prin evaluarea efectelor unei diete bogate în grăsimi asupra tumorigenezei mamare primare și a metastazelor pulmonare și a modificărilor profilurilor inflamatorii și angiogene în modelul șoarecelui MMTV-PyMT.

Materiale și metode

Animale și diete. Șoarecii femele hemizigoți MMTV-PyMT au fost obținuți din colonia de reproducere internă de la Grand Forks Human Nutrition Research Center. Colonia a fost înființată cu femele FVB/NJ (nr. Stoc: 001800) și masculi FVB/N-Tg (MMTV-PyVT) 634Mul/J hemizigoti (nr. Stoc: 002374; Laboratorul Jackson, Bar Harbor, ME, SUA). Șoarecii au fost menținuți într-o cameră fără patogeni pe un ciclu de lumină/întuneric de 12: 12 ore cu o temperatură de 22 ± 1 ° C. Au fost comparate două diete (pregătite de Animal Diet Kitchen la Grand Forks Human Nutrition Research Center); dieta AIN93G (20) și o dietă AIN93G modificată, furnizând 16% și 45% (dietă bogată în grăsimi) de energie din uleiul de soia, respectiv (Tabelul I). Ambele diete erau diete cu pulbere; au fost depozitate la -20 ° C până la hrănire. Energia brută a fiecărei diete (Tabelul I) a fost analizată utilizând calorimetrie cu bombă de oxigen (Model 6200; Calorimetru cu bombă de oxigen, Instrumentul Parr, Moline, IL, SUA).

Proiectare experimentală. Acest studiu (Y27) a fost aprobat de Comitetul instituțional de îngrijire și utilizare a animalelor din S.U.A. Departamentul Agriculturii, Serviciul de Cercetări Agricole, Centrul de Cercetare Nutriție Umană Grand Forks. Procedurile au urmat Ghidul Institutelor Naționale de Sănătate pentru îngrijirea și utilizarea animalelor de laborator (21).