Dezvoltarea programului - AptamiR

REALIZAREA PROBĂRILOR DE CONCEPT

Modelul distinctiv AptamiR de cercetare și dezvoltare virtuală, externalizată și eficientă din punct de vedere al consumului de medicamente a dus la realizarea mai multor etape de dovadă a conceptului în câțiva ani în operațiuni:

aptamir

  • Screening in silico și selecția microARN-urilor care reglează metabolismul lipidelor, activitatea mitocondrială și termogeneza
  • Validarea in vitro a candidaților la microARN în culturi primare de adipocite umane (studiu clinic într-un vas)
  • Reducerea in vivo a creșterii în greutate și a masei grase prin tratamentul cu modulatori microRNA într-un model de șoarece de obezitate indusă de dietă cu îmbunătățirea parametrilor metabolici.
  • Depunerea mai multor cereri provizorii de brevet care acoperă utilizarea modulatorilor microARN pentru tratarea obezității și a afecțiunilor conexe
  • Prima cerere de reglementare pre-IND revizuită pozitiv de FDA, stabilind etapa pentru a doua generație de cerere completă antagomir IND care urmează să fie depusă pentru programul clinic timpuriu

ȚINUTĂ

Conducta noastră este axată pe dezvoltarea de terapii oligonucleotidice pe bază de microARN (ONT) pentru tratarea obezității umane, diabetului zaharat de tip 2 și NAFLD/NASH, patologii caracterizate prin acumularea de grăsimi, lipotoxicitate, rezistență la insulină și inflamație cronică.

REZULTATE ȘTIINȚIFICE

AptamiR a descoperit că inhibarea microARN-22-3p de către mai multe antagomiri monocatenare complementare administrate subcutanat a dus la creșterea oxidării lipidelor, a activității mitocondriale și a consumului de energie. Aceste efecte pot fi mediate prin activarea genelor țintă precum KDM3A, KDM6B, PPARA, PPARGC1B și SIRT1 implicate în catabolismul lipidic, termogeneză și homeostazie a glucozei. În modelul obezității induse de dietă la șoareci de diferite vârste, injecțiile subcutanate săptămânale ale diferitelor antagomire microARN-22-3p au produs o reducere semnificativă a masei grase, dar nici o modificare a apetitului și nici a temperaturii corpului. Sensibilitatea la insulină, precum și nivelul de glucoză și colesterol circulant au fost, de asemenea, îmbunătățite.

În rezultatele Silico

Predicția perechii conservate hsa-miR-22-3p la regiunea 3’UTR a KDM3A și a altor gene metabolice/termogene (predicția TargetScanHuman 7.2 a bazei de date de ținte microRNA).

Rezultate in vitro

Studiile in vitro de inhibare a miR-22-3p au fost efectuate în culturi primare de adipocite subcutanate umane, țintele finale pentru un medicament anti-obezitate („studiu clinic într-un vas”).

Secvențierea următoarei generații după o transfecție unică antagomir miR-22-3p a arătat că expresia următoarelor gene a fost semnificativ modificată (modificări ale pliurilor și/sau valori p) în prezența unui antagomir miR-22-3p: acestea sunt CEBPD, CREB1, EIF4EBP2, KDM3A, KDM6B, KLF11, KLF6, LAMC1, MFGE8, NAA20, NCOA1, PPARA, PPARGC1B, PRDX3, RUNX2, SIRT1, TRPM8 și UCP1. Potrivit resursei Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG), se pare că calea de semnalizare PPAR este activată în adipocite umane în cultură în prezența antagomirului miR-22-3p: