Definirea lipolizei, calea și reglarea în țesutul adipos

Lipoliza este definit ca calea biochimică responsabilă de hidroliza triacilglicerolilor (TAG) sau a trigliceridelor în acizi grași neesterificați (NEFA) și glicerol. Enzimele implicate sunt numite lipaze.
Această cale este esențială deoarece triacilglicerolii în forma lor nehidrolizată nu pot intra în celule, așa cum a demonstrat-o prima dată Whitehead în 1909 și nici nu pot ieși.
Și la vertebrate există trei procese, enumerate mai jos, în care lipoliza este necesară pentru absorbția sau eliberarea normală a acizilor grași și glicerol din celule și, prin urmare, pentru lipidele și homeostazia energetică.

calea

  • Lipoliza gastrointestinalăs este responsabil pentru catabolism și absorbția ulterioară a triacilglicerolilor din dietă. Enzimele implicate sunt lipazele linguale, gastrice și pancreatice și proteinele legate de lipaza pancreatică 1 și 2 (PLRP1 și PLRP2).
  • Lipoliza vasculară mediază hidroliza triacilglicerolilor asociați lipoproteinelor în patul capilar. Enzimele implicate sunt lipoprotein lipaza (LPL) și lipaza hepatică.
  • Lipoliza intracelulară este responsabil de hidroliza triacilglicerolilor depozitați în picăturile de lipide intracelulare.
    Implică lipaze neutre și acide.

lipazele acide au un pH optim între 4 și 5.
Acestea sunt cele mai importante acide triacilglicerol hidrolaza din lizozomi și pot hidroliza și esterii colesterolului. Se crede că aceste enzime acționează în primul rând asupra lipidelor asociate lipoproteinelor, urmând endocitoza lor mediată de receptor și sortând în lizozomi. Cu toate acestea, acțiunea lor este asociată și cu macroautofagia, o cale lizozomală care catabolizează incluziunile citoplasmatice, cum ar fi agregatele de proteine ​​pliate greșit, precum și organele deteriorate și inutile, eliberând în citosol produsele de hidroliză.

Citosolicul lipaze neutre, cu un pH optim în jur de 7.
Ei includ:

triglicerid lipazic adipos (ATGL);
lipază sensibilă la hormoni (HSL, CE 3.1.1.79);
monoacilglicerol lipaza (MGL).

În restul acestui articol, vom analiza lipoliza intracelulară prin lipaza neutră menționată anterior și reglarea sa hormonală și non-hormonală, cu o atenție deosebită asupra țesutului adipos alb.

ATGL, HSL, MGL și lipoliză

Acizii grași depuși în țesutul adipos alb sub formă de triacilgliceroli reprezintă cel mai mare depozit de energie în eucariote superioare. Când crește cererea de energie, cum ar fi în timpul activității fizice intense și prelungite, apare hidroliza triacilglicerolului și acizii grași sunt eliberați în sânge.

În țesutul adipos acțiunea secvențială a acestor trei enzime duce la hidroliza completă a triacilglicerolilor. În acest proces, atât in vivo cât și în adipocite cultivate, ATGL și HSL reprezintă mai mult de 90% din activitatea lipolitică.

Triglicerid lipazic adipos

Triacilglicerol + H20 → Diacilglicerol + Acizi grași

ATGL hidrolizează preferențial legăturile ester sn-2, dar ca o consecință a interacțiunii cu CGI-58 (vezi mai jos), selectivitatea sa se extinde la legătura sn-1.

Prin urmare, ATGL are un rol central în metabolism, după cum sugerează și studiile efectuate pe șoareci mutanți la post lipsiți de enzimă, în care lipsa acizilor grași neesterificați determină un consum ridicat de glucoză în scopuri energetice; iar hipoglicemia, hipometabolismul și hipotermia apar la post mai mult de 6 ore.
Comparativ cu activitatea față de triacilgliceroli, enzima prezintă o activitate catalitică minoră sau deloc față de monoacilgliceroli (MAG) sau monogliceride, diacilgliceroli, esteri ai colesterolului și esteri ai retinolului.
Activitatea enzimatică este supusă reglării prin interacțiunea cu proteine ​​activatoare sau inhibitoare, dintre care unele sunt localizate pe picături de lipide și descrise mai jos.

CGI-58

La fel ca lipaza pancreatică și LPL, care sunt mult mai active în prezența coactivatorilor de proteine, activitatea catalitică ATGL este crescută de activator protein protein comparative identification-58 (CGI-58), care, prin urmare, stimulează prima etapă a lipolizei intracelulare.
Este o proteină foarte conservată printre speciile codificate la om de o genă de pe cromozomul 3p21. Interacționează cu domeniul patatin al ATGL; stimularea maximă are loc la concentrații aproximativ echimolare ale celor două proteine.
Importanța acțiunii sale stimulatoare este subliniată de faptul că deficiența sau funcționarea defectuoasă a acestuia duce la o acumulare sistemică severă de triacilgliceroli atât la bărbați, cât și la șoareci.
CGI-58 este reglementat în principal de interacțiunea sa cu perilipin-1 (vezi mai jos), o proteină care acoperă picăturile de lipide.
CGI-58, cel puțin in vitro, acționează și ca acilglicerol-3-fosfat aciltransferază dependent de acil-CoA.

Este un inhibitor al ATGL, identificat inițial în celulele mononucleare din sânge, unde acționează la tranziția G0 la G1 a ciclului celular și, prin urmare, se numește G0G1 switch protein 2 (G0S2).
La om, aceasta este codificată de o genă de pe cromozomul 1q32.2.
Este prezent în multe țesuturi, cu cele mai ridicate niveluri în țesutul adipos și ficat, urmat de ovar, mușchi și rinichi. Se găsește în diferite compartimente celulare, cum ar fi citoplasma, mitocondriile, reticulul endoplasmatic și picăturile de lipide. Aceste locații celulare diferite pot reflecta diferitele funcții pe care le îndeplinește proteina, cum ar fi reglarea:

  • lipoliza;
  • ciclul celulei;
  • posibil apoptoza, prin capacitatea sa de a interacționa cu Bcl2, un factor antiapoptotic mitocondrial.

G0S2, la fel ca CGI-58, interacționează cu domeniul patatin al ATGL și, cel puțin in vitro, legarea picăturilor lipidice și inhibarea enzimei depind de interacțiunea fizică dintre regiunea N-terminală a G0S2 și domeniul patatin al enzimei. Cu toate acestea, nu pare că această interacțiune concurează direct cu legarea activatorului CGI-58.