De la lipitori la medicamente personalizate, evoluând concepte în gestionarea policitemiei vera
Date asociate
Abstract
Introducere
tabelul 1.
Studii de referință în înțelegerea policitemiei vera și diagnosticarea și gestionarea acesteia.
Conceptele în evoluție în diagnostic
Diagnosticarea policitemiei vera
Organizația Mondială a Sănătății (OMS) a lansat recent o clasificare revizuită a MPN în care au fost introduse modificări importante la versiunea din 2008 (Tabelul 2). 8 În versiunea din 2008, cea mai convingătoare inovație a fost introducerea JAK2V617F și a mutațiilor „similare” (care implică exonul 12 JAK2 la 3% –4% dintre pacienți) ca criterii diagnostice majore. 3 - 6 Deși mutația JAK2V617F este asociată cu PV în mai mult de 95% din cazuri, nu reprezintă un diagnostic clar, deoarece se găsește și în 50% -60% din ET și PMF. Cu toate acestea, utilizarea JAK2V617F ca marker al mieloproliferării clonale facilitează foarte mult distincția PV de eritrocitoza reactivă sau congenitală.
masa 2.
OMS 2016 a revizuit criteriile de diagnostic pentru policitemia vera. 8
Aceste constatări au constituit coloana vertebrală pentru revizuirea din 2016 a criteriilor OMS, în care principalele modificări privind nivelul de prag al hemoglobinei/hematocritului, actualizarea biopsiei BM la criteriul major și abandonarea analizei endogene de colonii eritroide 16 ca criteriu minor 8 (Tabelul 2) ). Nivelurile de eritropoietină subnormale rămân singurul criteriu accesoriu, deși în mai mult de 20% din cazuri nivelurile se încadrează în intervalul normal. S-a argumentat că aceste noi criterii ar putea promova o utilizare crescută a biopsiei BM în calea diagnosticului eritrocitozei. Cu toate acestea, în cazurile mutante JAK2 care prezintă niveluri de hemoglobină îndeplinesc criteriile din 2008, biopsia nu este necesară pentru diagnostic, deși poate fi recomandată, în special la subiecții mai tineri, evaluarea fibrozei inițiale care prezice o progresie accelerată la PPV-MF. 17 În schimb, biopsia este obligatorie atunci când hemoglobina/hematocritul se află la nivelul pragului inferior stabilit de criteriile din 2016, iar PV precoce trebuie să se distingă de ET mutant JAK2V617F. Diagnosticul greșit cu ET ar însemna că mulți pacienți ar primi doar control suboptim al hematocritului. 18
Diagnosticul transformării în mielofibroză post-policitemie vera
Mielofibroza post-policitemie vera (PPV-MF) reprezintă o evoluție naturală a PV. Criteriile de diagnostic au fost subliniate de grupul de lucru internațional - consensul experților în cercetarea și tratamentul neoplasmelor mieloproliferative (IWG-MRT) (Tabelul 3). 19 Criteriul major este dezvoltarea fibrozei BM gradul 2 sau mai mare (la scara europeană; 20 ≥ gradul 3 la scara convențională 21) în contextul unui diagnostic anterior de PV. Este demn de remarcat faptul că revizuirea OMS din 2016 înregistrează criterii pentru clasificarea semiquantitativă a fibrozei BM pe o scară de la 0 la 3. Variabile suplimentare, dintre care două sunt necesare pentru stabilirea diagnosticului, sunt: 1) anemie sau pierderea susținută a nevoii de flebotomie și/sau terapie citoreductivă; 2) sânge periferic leukoeritroblastic; 3) noua apariție sau progresie a splenomegaliei; 4) dezvoltarea simptomului (simptomelor) constituțional (e).
Tabelul 3.
IWG-MRT a recomandat criteriile de diagnostic pentru mielofibroza post-policitemie vera. 19
Pe baza mai multor serii istorice mici (revizuite de Cerquozzi și Tefferi 22) și a unui studiu amplu recent cu date de supraviețuire mature, 23 timpul mediu până la transformarea mielofibrozei variază de la 8,5 la 20 de ani, iar riscul cumulat crește de la 6% la 14% la 26 % la 10, 15 și 20 de ani, după diagnosticul inițial, respectiv. Vârsta înaintată, leucocitoza, sarcina alelelor JAK2V617F ridicată (care crește de obicei odată cu transformarea), splenomegalia 24, 25 și trombocitoza au fost asociate cu un risc crescut de PPV-MF. 23 - 26 Mai recent, au fost recunoscute valoarea independentă a fibrozei BM la diagnosticul PV 17 și fenotipul clinic al PV mascat. Din 526 de pacienți cu PV, 14% au prezentat fibroză de gradul 1; acest grup s-a caracterizat printr-o prevalență mai mare a splenomegaliei palpabile și un risc mai mare de progresie către mielofibroză evidentă [rata de incidență (IR) 2,2 la 100 pacienți-ani vs. 0,8 pentru cei fără fibroză]. Mai mult, rata combinată de transformare în PPV-MF și AL a fost semnificativ mai mare în rândul pacienților cu PV mascat în comparație cu PV evident (1,60 față de 0,97 la 100 pacienți-ani, respectiv). Dovezile preliminare sugerează că anomaliile cromozomului 12 sunt asociate cu o probabilitate mai mare de a progresa la PPV-MF. 27
Apariția PPV-MF semnifică o scurtare dramatică a supraviețuirii PV la o mediană de aproximativ șase ani cu un raport de risc ajustat (HR) de 2,17. 26 O durată mai lungă (> 10 ani) a fazei PV cronice este, de asemenea, asociată cu supraviețuirea scurtată după transformarea în PPV-MF (HR 2,26). 28 Conform unui model de prognostic dinamic, prezența oricăreia dintre cele 3 variabile independente (anemie, trombocitopenie și leucocitoză) a dus la o creștere de 4,2 ori a riscului de deces; în special, apariția anemiei în PPV-MF a fost asociată cu supraviețuirea scurtată (1,9 vs. 6,6 ani la pacienții non-anemici). 26 Cu toate acestea, în practica clinică și în studiile clinice, evaluarea prognosticării 29, 30 a pacienților cu PPV-MF se efectuează de obicei cu Sistemul Internațional de Scorare Prognostică (IPSS) și Sistemul Internațional de Scorare Prognostică (DIPSS), dezvoltat inițial pentru PMF. 31, 32 De fapt, aceste scoruri nu au fost validate în PPV-MF și este posibil să nu aibă performanțe adecvate în a distinge diferite categorii de risc. 28, 33 În cele din urmă, deși peisajul mutațional al PPV-MF are similarități cu PMF, 34 spre deosebire de PMF, a fost demonstrat un impact redus al mutațiilor asupra prognosticului. 28