Conectarea obezității, îmbătrânirii și diabetului Natură Medicină
Obezitatea accelerează îmbătrânirea țesutului adipos, un proces care abia acum începe să iasă la lumină la nivel molecular. Experimentele la șoareci sugerează că obezitatea crește formarea speciilor reactive de oxigen în celulele grase, scurtează telomerii - și, în cele din urmă, are ca rezultat activarea supresorului tumorii p53, inflamația și promovarea rezistenței la insulină (paginile 1082–1087).
Deoarece tehnologia a îmbunătățit igiena, aprovizionarea cu alimente și nivelul de trai în general, a existat o creștere a bolilor legate de vârstă, cum ar fi bolile cardiovasculare, cancerul, bolile degenerative ale creierului și ale altor organe și tulburările metabolice, cum ar fi diabetul. Tulburările legate de vârstă au devenit răspândite în întreaga lume, înlocuind bolile infecțioase ca fiind principala cauză de deces în țările dezvoltate. Pe măsură ce îmbătrânim, mulți oameni dezvoltă sindromul metabolic, caracterizat prin obezitate centrală (viscerală), rezistență la insulină, toleranță afectată la glucoză sau diabet manifest, hipertensiune arterială, dislipidemie și complicații cardiovasculare.
Diabetul este, de asemenea, o cauză recunoscută a îmbătrânirii accelerate, dar mecanismele care leagă diabetul și îmbătrânirea nu sunt bine înțelese. Lucrare de la Minamino și colab. 1 în acest număr de Medicina naturii oferă informații despre modul în care obezitatea afectează îmbătrânirea țesutului adipos, influențând inflamația și homeostazia glucozei.
Obezitatea este o cauză majoră a rezistenței la insulină, care progresează către diabetul de tip 2 atunci când pancreasul nu este în măsură să producă cantități suficiente de insulină. În ultimii ani, au apărut dovezi că inflamația are un rol crucial în dezvoltarea rezistenței la insulină, diabet și boli cardiovasculare asociate cu obezitatea 2,3. Macrofagele se infiltrează în țesutul adipos în stările obeze, iar nivelurile de citokine sunt crescute și provoacă rezistență la insulină și diabet 2.3 .
Deteriorarea structurii și funcției organelor în timpul îmbătrânirii este asociată cu stresul oxidativ, instabilitatea genetică și perturbarea căilor homeostatice 4. O mulțime de cercetări privind îmbătrânirea au studiat telomerii, care sunt compuși din repetări în tandem ale secvenței TTAGGG și proteine asociate și sunt situate la capetele cromozomilor 5. Celulele stem și celulele canceroase sunt capabile să continue divizarea, deoarece telomerii sunt menținuți de o enzimă numită telomerază. În schimb, în celulele somatice normale, repetările telomerice se pierd cu fiecare ciclu celular până când se atinge o „lungime critică”. Scurtarea telomerilor duce la activarea supresoarelor tumorale, în special p53, care induce oprirea ciclului celular și îmbătrânirea.
Daunele genomice se pot acumula în timp și din speciile reactive de oxigen (ROS). Diabetul, printre alte boli legate de vârstă, este asociat cu incapacitatea de a detoxifica ROS 6. În mod similar, scurtarea telomerilor a fost legată de obezitate, rezistență la insulină, diabet și boala coronariană 7 .
Deoarece există similitudini în disregularea metabolică la îmbătrânire și obezitate, este probabil ca aceste condiții să aibă căi celulare similare. Pentru a testa această ipoteză, Minamino și colab. Am analizat țesutul adipos al șoarecilor obezi pentru a evidenția stresul oxidativ, îmbătrânirea și inflamația. Țesutul adipos de la șoarecii agouti, care sunt obezi genetic, au avut niveluri mai ridicate de ROS și daune ADN decât șoarecii slabi atunci când ambele grupuri erau la o dietă normală timp de 20 de săptămâni 1. Țesutul adipos de la șoarecii agouti au prezentat caracteristici ale îmbătrânirii premature, cum ar fi o expresie mai mare a β-galactozidazei asociate senescenței, a p53 și a inhibitorului de kinază dependentă de ciclină 1A (Cdkn1a).
Cercetătorii au stabilit apoi dacă modificările legate de vârstă ale țesutului adipos au fost responsabile de rezistența la insulină 1. Țesutul adipos de la șoarecii agouti au exprimat, de asemenea, citokine proinflamatorii care atrag macrofagele către țesutul adipos, factorul de necroză tumorală și proteina chimiotratantă monocită-1, care sunt asociate cu rezistența la insulină. Adiponectina, care îmbunătățește acțiunea insulinei, a fost suprimată în țesutul adipos de la șoarecii agouti.
Minamino și colab. 1 am propus că legătura dintre obezitate și îmbătrânire și metabolismul anormal a fost p53. Ei au descoperit că deficitul de p53 a scăzut inflamația și a îmbunătățit sensibilitatea la insulină la șoarecii obuti aguti pe o dietă obișnuită sau șoarecii obezi de tip sălbatic pe o dietă bogată în zahăr - bogată în grăsimi, comparativ cu șoarecii slabi de tip sălbatic 1. Toleranța la glucoză s-a îmbunătățit atunci când șoarecii fără p53 în țesutul adipos au primit un transplant de măduvă osoasă de la șoareci normali, indicând un rol cheie pentru macrofage în metabolismul glucozei. Mai mult, supraexpresia transgenică a p53 și Cdkn1a în țesutul adipos induse de inflamație și rezistență la insulină. Aceste rezultate sugerează că p53 este derivat din adipocite și macrofage și contribuie la îmbătrânirea țesutului adipos la animalele obeze.