Comparația programelor de rapamicină la șoareci pe o dietă bogată în grăsimi
Olga V Leontieva
Biologia stresului celular; Roswell Park Cancer Institute; Buffalo, NY SUA
Geraldine M Paszkiewicz
Biologia stresului celular; Roswell Park Cancer Institute; Buffalo, NY SUA
Mihail V Blagosklonny
Biologia stresului celular; Roswell Park Cancer Institute; Buffalo, NY SUA
Abstract
La o gamă largă de doze, rapamicina extinde durata de viață la șoareci. S-a demonstrat că injecțiile intraperitoneale (i.p.) de rapamicină împiedică creșterea în greutate la șoareci pe o dietă bogată în grăsimi (HFD). Am investigat în continuare efectul rapamicinei asupra creșterii în greutate la șoarecii C57BL/6 femele asupra HFD început la vârsta de 7,5 luni. Până la vârsta de 16 și 23 de luni, șoarecii cu HFD au cântărit semnificativ mai mult (52 vs 33 g; p = 0,0001 și 70 vs 38 g; p Cuvinte cheie: îmbătrânire, mTO, rapaloguri, rapamicină, senescență
Introducere
Într-o gamă largă de doze și frecvențe de administrare, rapamicina prelungește durata de viață la șoareci 1-26 După cum este rezumat de Anisimov și colab., 26 rapamicină a fost administrată prin injecții intraperetoneale (ip) și subcutanate (sc), prin gavaj oral, în apă potabilă și mâncare (chow). Este dificil să se compare eficiența acestor programe, având în vedere o varietate de tulpini murine utilizate, inclusiv șoareci consangvinizați, eterogeni, progerici și predispuși la cancer. Modelul emergent este că prelungirea vieții de către rapamicină este mai proeminentă la doze și frecvențe mai mari. 15,14,26 Totuși, în doze zilnice cu doze mari, rapamicina va fi probabil folosită cu nerăbdare pentru a suprima îmbătrânirea la om din cauza preocupărilor privind efectele secundare. De asemenea, în teorie, tratamentul cu impulsuri (tratament intermitent) poate îmbunătăți regenerarea țesuturilor. 27 Prin urmare, este necesară o comparație cuprinzătoare a dozelor și frecvențelor pentru dezvoltarea unor strategii anti-îmbătrânire eficiente și simultan sigure.
Obezitatea, cea mai frecventă afecțiune legată de vârstă, accelerează îmbătrânirea și bolile legate de vârstă. 28-32 S-a arătat că rapamicina scade obezitatea la rozătoare și la oameni. 33-41 Dacă este utilizat corect, acest „imunosupresor” poate stimula imunitatea. 42
În unele studii, rapamicina a cauzat rezistență la insulină. 33,38,43 Aceste modificări metabolice sunt reversibile. 44 La fel ca așa-numitul „foame-diabet”, această afecțiune poate fi binevoitoare și asociată cu longevitatea. 45 De asemenea, diabetul binevoitor „înfometat” pare a fi atins numai la doze zilnice mari și în unele tulpini precum C57BL/6NCr. În majoritatea celorlalte cazuri, rapamicina crește sensibilitatea la insulină. 46-50
Aici am căutat să comparăm mai multe căi de administrare a rapamicinei folosind prevenirea obezității pe dieta bogată în grăsimi (HFD) ca biomarker. În plus, am căutat să investigăm efectul tratamentului prelungit cu rapamicină asupra metabolismului glucozei și lipidelor. Pentru a exclude efectele directe ale rapamicinei, am măsurat acești parametri după întreruperea rapamicinei timp de 6-13 zile (niveluri post-tratament). În plus, am comparat rapamicina și metformina, despre care se știe că îmbunătățește parametrii metabolici la om. 32,51-55
Rezultate
Rapamicina de i.p. injecțiile au împiedicat creșterea în greutate și leptina asociată cu obezitatea la șoarecii femele pe HFD
Greutatea corporală și nivelurile de leptină ale șoarecilor femele tratați cu diferite programe de rapamicină sau metformină. Greutatea (grame) a șoarecilor în vârstă de 16 luni, la 8 luni de la începerea tratamentelor. Dieta scăzută (5%) cu grăsimi (LF) (LF); toate celelalte grupuri au primit o dietă bogată (60%) în grăsimi (HFD): 60% grăsime. Aceste grupuri HFD au inclus: netratate (control); Grupul R/ip, care a fost tratat cu i.p. rapamicină de 3 ori pe săptămână la două săptămâni; Grupul R/gavage a primit rapamicină prin gavage de 3 ori pe săptămână la două săptămâni (gav.); Grupul R/băut a primit rapamicină în apă potabilă (R/d.w), iar grupul Metformin (Met) a primit metformină în apă potabilă. () Greutatea șoarecilor în vârstă de 23 de luni a supraviețuit, la 15 luni după începerea tratamentelor. (C) Concentrația de leptină (ng/ml) a fost determinată în sângele postit de șoareci în vârstă de 16 luni la 8 luni după începerea tratamentelor. Sângele postit a fost colectat dimineața după postul de peste noapte. (D) Corelația dintre nivelurile de leptină și greutatea la șoarecii în vârstă de 16 luni (Date prezentate în A și C.). Date prezentate ca medie ± SE; Valorile p sunt furnizate pentru diferențele observate în comparație cu grupul de control (HFD); r - Coeficientul Pearson.
Profilurile metabolice ale șoarecilor în vârstă de 16 luni, care au o dietă bogată în grăsimi, la 8 luni de la începutul tratamentului cu diferite programe de rapamicină sau metformină. valori p: diferențele cu grupul de control (HFD). Glucoza, insulina și trigliceridele au fost determinate în serul postit. Date prezentate ca medie ± SE. Sângele postit a fost colectat dimineața după postul de peste noapte.
Glicemia și nivelurile de insulină la șoarecii în vârstă de 23 de luni, care au o dietă bogată în grăsimi, la 15 luni de la începutul tratamentului cu diferite programe de rapamicină sau metformină. Insulină (A și B) și glucoză (C și D) concentrațiile au fost determinate în seruri de post și non-post. Date prezentate ca medie ± SE.