Celule T de reglementare dincolo de autoimunitate de la sarcină la cancer și boli cardiovasculare
Elisa Martini
1 Laborator de imunitate adaptivă, Centrul clinic și de cercetare Humanitas, Milano, Italia
Silvia Giugliano
2 Laborator de imunologie mucoasă și microbiotă, Centrul clinic și de cercetare Humanitas, Milano, Italia
3 Departamentul de Științe Biomedice, Universitatea Humanitas, Milano, Italia
Maria Rescigno
2 Laborator de imunologie mucoasă și microbiotă, Centrul clinic și de cercetare Humanitas, Milano, Italia
3 Departamentul de Științe Biomedice, Universitatea Humanitas, Milano, Italia
Marinos Kallikourdis
1 Laborator de imunitate adaptivă, Centrul clinic și de cercetare Humanitas, Milano, Italia
3 Departamentul de Științe Biomedice, Universitatea Humanitas, Milano, Italia
Abstract
Introducere: Funcția formelor selective de presiune în Treg
Sistemele biologice se dezvoltă ca soluții serendipitare la presiunea selectivă, conform teoriei evoluției. Evoluția celulelor T (Treg) reglatoare și a factorului de transcripție al regulatorului principal, foxp3 (1), trebuie să fi avut loc ca răspuns la presiunea selectivă care a conferit un avantaj vertebratelor care le dețin. În timp ce o formă timpurie de foxp3 există în peștele zebră (2), setul complet de domenii de foxp3 apare doar în ornitorincul mamifer non-placentar (3). În plus, elementul amplificator care este necesar pentru inducerea Treg indus (iTreg) în periferie, apare și în ornitorinc (4).
Ornitorincul este un mamifer care pune ouă, iar oul creează o barieră care separă antigenele paterne (care nu sunt de sine) de sistemul imunitar adaptiv matern. Absența unei bariere ar necesita un mecanism de suprimare a răspunsurilor materne anti-fetale, o cerință numită „paradox imunologic al sarcinii” de către pionierul transplantului Medawar (5). Pe de altă parte, toate mamiferele ulterioare (în ceea ce privește speciația) sunt placentare, au renunțat la ou, beneficiind de avantajul unui flux continuu de nutrienți către făt. Astfel, se poate specula că achiziția serendipită a unei subpopulații de celule T imunosupresoare ar fi putut permite eliminarea barierei de ou.
În sprijinul unei astfel de speculații, noi și alții am arătat că sarcina placentară cu un tată genetic diferit nu este posibilă în absența celulelor T reglatoare (6-8). Defectele celulelor Treg sunt asociate cu avort spontan crescut și preeclampsie la om (9, 10). Pe scurt, în timp ce un sistem imunitar adaptiv robust, așa cum s-a dezvoltat la vertebrate, este esențial în menținerea apărării sinelui împotriva agenților patogeni (11), evoluția celulelor Treg la mamiferele placentare ar fi putut permite gestionarea mai complexă a distincției dintre sine vs. „non-sinele aceleiași specii”. Recunoașterea non-sinelui aceleiași specii, care este centrală în sarcina placentară, este, în mod ironic, o problemă mult mai veche, deoarece Protochordatul care locuiește în mare, Botryllus, a trebuit să se ferească - și să nu tolereze - concurența indivizilor vecini din aceeași specie, procese moleculare nu prea diferite de cele ale celulelor Natural Killer (NK) (12). În sarcina mamiferelor, celulele NK uterine materne care interacționează cu molecule non-clasice de clasă I de histocompatibilitate majoră, cum ar fi HLA-G, independent de prezența sau absența aloantigenului, sunt esențiale pentru vascularizarea placentei, în special la începutul sarcinii (13)., 14).
Treg în timpul sarcinii: o populație fluctuantă, dar reglementată
Dovezile de la șoareci și oameni demonstrează că abundența celulelor Treg este modificată în timpul evenimentelor legate de sarcina placentară. Fluctuațiile periodice ale nivelurilor de Treg uterin (15) sau periferic (16) fac celulele mai abundente în timpul ferestrei fertile a ciclului menstrual/estru, astfel încât suprimarea poate avea loc în cazul unei sarcini. Aceste fluctuații sunt posibil determinate de estrogen, deoarece s-a demonstrat că estrogenul crește funcția Treg (17, 18), în timp ce ovariectomia care epuizează estrogenul reduce abundența celulelor Treg (19). Odată ce are loc fertilizarea, se poate observa o expansiune mult mai substanțială a celulelor Treg (6). În această expansiune, a fost demonstrat un rol pentru expansiunea Treg paternă și masculină a antigenului masculin; inițial ca răspuns la antigenele lichide seminale (20), precum și la antigenele paterne (8, 21), care pot explica expansiunea clonală a celulelor Treg în deciduă, dar nu și periferia la femeile gravide (10).
În mod curios, expansiunea asociată sarcinii poate fi întreruptă, în cazul în care apare o infecție uterină care ar putea pune în pericol fătul și mama (22). Dintr-o perspectivă evolutivă speculativă, ar fi selectate reduceri ale funcționalității Treg induse de agenți patogeni, deoarece ar scuti mama de agenți patogeni care s-ar putea extinde necontrolat într-un mediu imunosupresat. Un mecanism presupus poate implica recunoașterea agentului patogen de către celulele imune înnăscute producătoare de IL-6, blocând potențialul supresiv al Treg (23). Într-adevăr, IL-6 este asociată cu fertilitatea și patologiile legate de sarcină (24), iar citokina este, de asemenea, cunoscută pentru a media o conversie a celulelor Treg în celule pro-inflamatorii Th17 în artrita autoimună (25). Trebuie remarcat faptul că respingerea fetală indusă de semnalul de pericol poate fi mediată de limfocite invariante/semi-invariante, cum ar fi celulele iNKT (26), celulele T invariante asociate mucoasei (27) sau celulele T γδ (28).
Treg în Autoimunitate
Este rezonabil să ne întrebăm cum funcția cel mai adesea atribuită celulelor Treg, controlul autoimunității, se potrivește cu rolul lor în reproducerea placentară. Se știe că sarcina ameliorează temporar simptomele artritei reumatoide la majoritatea pacienților (29). Într-un model murin de artrită autoimună, am arătat că expansiunea Treg determinată de sarcină este într-adevăr responsabilă de această ameliorare (30).