Căile inflamatorii leagă obezitatea de rezistența la catecolamine
Rezistența la insulină și dezvoltarea diabetului, observate frecvent în asociere cu obezitatea, sunt puternic corelate cu activarea cronică de grad scăzut a căilor inflamatorii hepatice și adipoase. Mai mult, obezitatea este, de asemenea, asociată cu insensibilitatea la stimularea catecolaminei a țesutului adipos, rezultând o cheltuială mai mică de energie și scăderea lipolizei.
Pe baza studiilor anterioare, Mowers și colab. (2013) au folosit o abordare proteomică ca parte a proiectării lor experimentale extinse pentru a investiga în continuare activarea dependentă de obezitate a căii inflamatorii NFκB. 1 Rezultatele lor arată că, prin această cale, principala fosfodiesterază adipocitară 3B (PDE3B) este activată printr-o modificare post-translațională. Acest lucru atenuează semnalizarea simpatică β-adrenergică la adipocite, inhibând astfel lipoliza.
În studiile anterioare in vivo în care șoarecii au fost hrăniți cu o dietă bogată în grăsimi pentru a induce obezitatea, cercetătorii au descoperit niveluri crescute de mARN și proteine ale IKKε și TBK1, două kinaze IκB non-canonice pe calea NFκB. Ca o continuare, au investigat studii de transfecție în culturi de adipocite 3T3-L1. Folosind studii de supraexpresie și constructe mutante, au reușit să demonstreze că sensibilitatea redusă la stimularea β-agonistă a fost direct legată de abundența IKKε și TBK1. Mai mult, atunci când aceste două kinaze au fost supra-exprimate în adipocite, lipoliza a fost inhibată și eliberarea glicerinei a fost redusă.
Aceste efecte inhibitoare au fost aparent reglate la nivelul eliberării AMPc și a expresiei genei Ucp1, ambii intermediari în calea de răspuns a catecolaminelor adipocite, ducând la o creștere a cheltuielilor de energie. Cercetătorii au obținut rezultate similare studiilor de transfecție cu supraexpresie atunci când au tratat adipocite normale 3T3-L1 cu administrare prelungită (24 de ore) de TNFα, o citokină inflamatorie secretată de macrofage proinflamatorii care se infiltrează în țesutul adipos la obezi. Efectul TNFα asupra adipocitelor ar putea fi alungat prin tratarea celulelor cu amlexanox, un inhibitor selectiv al IKKε și TBK1.
Echipa și-a îndreptat apoi atenția asupra fosfodiesterazelor (PDE), un grup de enzime care sunt, de asemenea, sensibile la insulină, active în căile metabolice adipocitare și cunoscute pentru a reduce semnalizarea AMPc. Inhibarea PDE3B - PDE predominant în adipocite și care este activată prin fosforilare - a restabilit producția de AMPc atunci când adipocitele au fost tratate cu IKKε și TBK1. Acest lucru s-a produs și în adipocitele transfectate supraexprimând cele două kinaze. Mai mult, studiile de co-incubație au arătat că IKKε și TBK1 au activat PDE3B prin fosforilare in vitro.