Articolul complet Inhibarea căii mTOR Un posibil rol protector în boala coronariană

REVIZUIESTE ARTICOLUL

Articol complet
Cifre și date
Referințe
Citații
Valori
Reimprimări și permisiuni
PDF

Abstract

Principala abordare a obezității și a diabetului de tip II este de a dezlega mecanismele implicate în absorbția nutrienților și în alocarea combustibilului. În condiții de supra-nutriție, celulele trebuie să facă față unei multitudini de semnale extracelulare generate de modificările încărcăturii de nutrienți, mediul hormonal, profilul advers de citokine/adipokine și procesele de apoptoză/anti-apoptoză. Până în prezent, studiile au demonstrat că printre toți nutrienții, lipidele și carbohidrații joacă un rol regulator major în transcrierea genei enzimelor glicolitice și lipogene, insulinei și adipokinelor. Acești nutrienți își exercită în principal efectele prin expresia genică a proteinelor de legare receptive la steroli 1 și 2 (SREBP) și ținta mamiferelor de rapamicină (mTOR). Se știe că excesul de țesut adipos conferă un risc semnificativ mai mare de boală coronariană. Administrarea rapamicinei a atenuat în mod eficient inflamația, a inhibat progresia și a îmbunătățit stabilitatea plăcilor aterosclerotice la modelele animale. Aici discutăm calea mTOR și mecanismele moleculare ale inhibitorilor mTOR, ipotezând un posibil rol protector în ateroscleroză, luând în considerare și studiile clinice anterioare care subliniază rolul lor opus.

Mesaje cheie

O abordare terapeutică surprinzătoare a CAD este propusă pe baza mecanismelor descoperite recent.

Sindromul metabolic și riscul bolilor cardiovasculare

Pentru început, kinazele N-terminale Jun (JNK), cunoscute și sub numele de kinazele MAP activate prin stres (SAPK), aparțin familiei kinazelor MAP, care reglează procesele de bază în țesutul adipos, ficatul, mușchii, celulele beta și endoteliul. . Deși mai multe rapoarte au dezvăluit rolul critic al JNK în inducerea apoptozei (Figura 1), o multitudine de dovezi au demonstrat, de asemenea, un rol pentru JNK în îmbunătățirea proliferării și supraviețuirii celulare (5). Recent s-a demonstrat că un inhibitor pan-JNK cu molecule mici, administrat pe cale orală și comparat cu rimonabantul și rosiglitazona, a afectat semnificativ parametrii precum adipozitatea, nivelurile de glucoză și sensibilizarea la insulină fără niciun efect asupra enzimelor hepatice, stabilind astfel rolul pentru JNK ca o țintă utilă pentru SM legată de o stare prediabetică (6). O oligonucleotidă antisens specifică JNK1 a fost studiată pe ob/ob și modele de șoarece obez induse de dietă. S-a observat o îmbunătățire remarcabilă a sensibilității la insulină, a adipozității, a glucozei și a nivelului de colesterol plasmatic, fără niciun impact negativ asupra parametrilor de laborator hepatici. Scăderea greutății corporale și a adipozității au fost atribuite creșterii combustibilului/ratei metabolice și scăderii lipogenezei (7).

Publicat online:

Figura 1. JNK, factori apoptotici, chaperonine (HSP-70) și citokine (TNF-α) implicate în moartea celulară.

Care este mecanismul comun prin care derivații lipidici, prin modularea funcției macrofagelor, promovează instabilitatea plăcii în peretele arterial, afectează capacitatea de reacție la insulină și contribuie la ficatul inflamator? În discutarea mecanismului molecular cheie al activării lipidice a căilor pro-inflamatorii (JNK, factorul nuclear-kappaB (NF-kappaB)), rolurile jucate de receptorul activat de proliferator și receptorul ficatului X α, sau de receptorii nucleari - lipide ar trebui luați în considerare senzorii care leagă metabolismul lipidic și inflamația (8).

Ateroscleroza începe ca inflamație locală a pereților arterelor la locurile de flux perturbat. Se crede că JNK se numără printre principalii regulatori ai expresiei genelor inflamatorii dependente de flux în celulele endoteliale în ateroscleroză. Unii autori au arătat că activarea JNK atât prin apariția fluxului laminar, cât și a fluxului oscilator pe termen lung este specifică matricei, cu activare îmbunătățită pe fibronectină în comparație cu proteina membranei bazale sau colagen. Activarea JNK indusă de flux pe fibronectină necesită o nouă ligatură a integrinei, precum și proteina kinază kinază MKK4 activată cu mitogen și kinaza activată p21. In vivo, Activarea JNK la locurile aterogenezei timpurii se corelează cu depunerea fibronectinei. In vivo inhibarea kinazei p21-activată reduce activarea JNK în regiunile ateropronei vasculare ale vasculaturii. Aceste rezultate identifică JNK ca fiind un eveniment inflamator specific fluxului matricial. Mai mult, datele lor anterioare au descris o rețea de căi specifice matricei care au determinat evenimentele inflamatorii ca răspuns la forfecarea fluidului (9).

Se știe că țesutul adipos visceral (AT) conferă un risc semnificativ mai mare de diabet de tip 2 (T2D) și CAD. AT epicardic exprimă un profil inflamator al proteinelor. Unii autori au studiat mediatorii cheie ai căilor NF-kappaB și JNK în epicardie asociată și AT coapsei de la pacienții cu CAD. Western blot a arătat AT epicardic cu NF-kappaB, inhibitor-kappaB kinază (IKK) -gamma, IKK beta și JNK-1 și -2 semnificativ mai mare comparativ cu coapsa AT. Datele de ARNm epicardic au arătat corelații puternice între CD-68 (un alt semnal al funcției de imunitate afectată) și receptorul de tip toll-receptor-2, receptor de tip toll-4 și TNF-α. Endotoxina circulantă a fost crescută la pacienții cu CAD comparativ cu controalele potrivite. Aceste date sugerează un răspuns specific la depozit, precum și un răspuns la inflamație legat de boală (10).