Apolipoproteina E2 accentuează inflamația postprandială și obezitatea indusă de dietă pentru a promova

Abstract

Apolipoproteina E (apoE) este o proteină de 34 kDa găsită în plasmă asociată cu mai multe clase de lipoproteine ​​cu funcție primară în colesterol și transportul lipidelor (1). Este exprimat în majoritatea tipurilor de celule, inclusiv hepatocite, mușchi netezi, macrofage, adipocite și sistemul nervos central (1). În plus față de facilitarea transportului lipidelor între diferite țesuturi și organe, apoE are, de asemenea, transportul lipidelor - funcții independente, cum ar fi modularea semnalizării celulare, oxidarea și activarea enzimei (2). Atât funcțiile dependente de transportul lipidelor, cât și cele independente ale apoE pot modula progresia și severitatea unui spectru larg de boli metabolice. Gena APOE umană există cu trei alele polimorfe majore. Cea mai comună alelă, cu o frecvență de ~ 75%, este ε3, care conferă beneficii metabolice datorită proprietăților antiinflamatorii și antioxidante ale apoE3. Alela ε4, cu o frecvență de ± 15%, codifică apoE4, care este proinflamator și crește astfel riscul atât pentru boli cardiovasculare, cât și pentru tulburări neurodegenerative, cum ar fi boala Alzheimer (1,2).

indusă

Relația dintre alela ε2 și riscul bolilor metabolice este mai puțin clară. De obicei, purtătorii ε2 au niveluri mai scăzute de colesterol plasmatic (3), dar tind să aibă niveluri mai ridicate de trigliceride plasmatice și sunt predispuși la apariția dislipoproteinemiei de tip III (3,4), punându-i pe aceștia la un risc mai mare de boli asociate metabolismului. Deși mai multe studii independente nu au reușit să identifice o asociere între mutația ε2 și riscul de diabet de tip 2 (5-8), studiile genetice efectuate pe alte două populații au relevat asocierea alelei ε2 cu un IMC mai mare (odds ratio 3,55) și circumferința taliei. (raport de cote 3.3) (4.9). O meta-analiză la scară largă care combina date din 30 de studii independente a arătat că purtătorii ε2 prezintă un risc crescut moderat de a dezvolta diabet de tip 2 (10). Purtătorii ε2 diabetici au, de asemenea, un risc crescut și o severitate dublă a bolii coronariene comparativ cu ε3 pacienți cu diabet zaharat (11,12). La pacienții fără diabet, alela ε2 este un factor de risc independent pentru boala renală în stadiul final, bolile vasculare periferice, cum ar fi bolile cerebrovasculare și ischemia arterelor extremităților inferioare și ateroscleroza carotidă (13-16). Mecanismul (mecanismele) care stau la baza contribuției apoE2 la obezitate, diabet și boli vasculare periferice nu a fost elucidat.

PROIECTAREA ȘI METODELE CERCETĂRII

Animale și diete.

Șoarecii de înlocuire genică, la care gena endogenă apoE a șoarecelui a fost înlocuită în același locus cu gena APOE2 sau APOE3 umană (24,25), denumiți în continuare șoareci APOE2 și APOE3, au fost achiziționați de la Taconic (Hudson, NY), de unde au fost încrucișate la fundalul C57BL/6 prin nouă și, respectiv, opt generații. Genotipurile APOE umane la aceste animale au fost confirmate prin izotipare de restricție după amplificarea genei, așa cum s-a descris anterior (26). Șoarecii au fost hrăniți fie cu chow (Teklad, Madison, WI), fie cu o dietă de tip occidental, bogată în grăsimi, cu conținut ridicat de colesterol, conținând 21,2% grăsimi și 0,2% colesterol (TD88137; Teklad). Animalele au fost întreținute în condiții de mediu controlate, cu acces gratuit la alimente și apă. Toate protocoalele pentru animale au fost aprobate de Comitetul instituțional de utilizare și îngrijire a animalelor de la Universitatea din Cincinnati.

Măsurători ale greutății și adipozității.

Șoarecii APOE2 și APOE3 potrivite pentru vârstă au fost adăpostiți în funcție de genotipul lor cu unu până la trei șoareci pe cușcă. Consumul de alimente a fost monitorizat zilnic pe o perioadă de o săptămână. Nu s-a observat nicio diferență evidentă în cantitățile medii de alimente consumate per animal, indiferent de condițiile de adăpostire. Măsurătorile greutății corporale și adipozității au fost efectuate la fiecare 2 săptămâni. Greutățile au fost obținute folosind o scară Denver 300 K. Măsurătorile adipozității au fost obținute utilizând un analizor al compoziției întregului corp EchoMRI (Echo Medical Systems, Houston, TX), așa cum a fost descris anterior (27).