Antiaritmic și dozarea DOAC în obezitate MedPage Astăzi

O analiză expertă ACC

Mai multe articole Cardio-Endo

Recuperarea inimii după sindromul metabolic poate dura ani

Lipoproteina (a) în practica clinică

Profil de risc cardiometabolic la femeile tinere adulte cu antecedente de suprarenale premature

Jurnalul Societății Endocrine

Această conexiune clinică este o colaborare între MedPage Today® și:

Obezitatea - definită ca indicele de masă corporală (IMC) de cel puțin 30 kg/m 2 - crește constant, cu o prevalență de 39,8% din S.U.A. adulți și afectează peste 90 de milioane de oameni. 1 Această epidemie în expansiune contribuie semnificativ la creșterea bolilor cardiovasculare, incluzând hipertensiunea, accidentul vascular cerebral și boala coronariană. Obezitatea a fost, de asemenea, legată de incidența în creștere a fibrilației atriale (FA), cu un risc crescut cu 49% la indivizii obezi comparativ cu indivizii non-obezi. 2

Intervențiile terapeutice pentru FA implică de obicei medicamente antiaritmice (AAD) și/sau anticoagulare, dintre care anticoagulantele orale directe (DOAC) sunt preferate datorită debutului rapid al acțiunii, mai puțini parametri de monitorizare și dozarea standard. Cu toate acestea, există o incertitudine considerabilă cu privire la eficacitatea și siguranța utilizării atât a DOAC cât și a AAD la persoanele obeze.

Recomandările de dozare sunt fixe și, în general, se bazează pe studii pe indivizi cu greutate normală cu subreprezentare a populației obeze, în special cei clasificați ca obezi morbid (IMC ≥40 kg/m2). 3 Pot exista diferențe semnificative în răspunsurile farmacocinetice (PD) și farmacodinamice (PD) între extremele greutății corporale, care ar trebui luate în considerare la selectarea terapiei și dozarea medicamentelor. Această revizuire oferă clinicianului un rezumat al literaturii disponibile cu privire la terapiile AF, în special AAD și DOAC, în populația obeză.

DOAC în obezitate

În prezent, patru DOAC (dabigatran, rivaroxaban, apixaban și edoxaban) sunt aprobate de SUA Food and Drug Administration pentru prevenirea accidentului vascular cerebral la pacienții cu fibrilație atrială nonvalvulară (NVAF). Ghidurile actuale recomandă DOAC peste warfarină la pacienții eligibili cu NVAF datorită eficacității similare, dacă nu superioare, în prevenirea accidentului vascular cerebral și a tromboembolismului, combinată cu riscuri mai mici de sângerare gravă. 4

Cu toate acestea, datorită preocupării unei expuneri reduse la medicamente și a riscului de subdozare la populația obeză, Societatea Internațională de Tromboză și Hemostază (ISTH) nu susține utilizarea DOAC la pacienții cu un IMC de peste 40 kg/m 2 sau greutate peste 120 kg. 5

Se sugerează obținerea nivelurilor maxime și minime specifice medicamentului pentru a evalua adecvarea terapeutică la această populație dacă sunt prescrise DOAC. Deoarece disponibilitatea testelor fiabile de coagulare este limitată, testarea nivelurilor DOAC în mediul real rămâne să fie implementată pe scară largă. În plus, intervalele terapeutice nu au fost încă stabilite sau validate, ceea ce face ca utilitatea clinică să fie dificilă.

De când au fost publicate ghidurile ISTH în 2016, au fost efectuate mai multe studii pentru a evalua în continuare impactul greutății corporale asupra siguranței și eficacității DOAC. Dintre acestea, analizele studiilor pivot DOAC sunt cruciale în evaluarea relației dintre IMC și rezultatele la pacienții cu NVAF. 6-11

Rezultatele primare de eficacitate ale studiilor DOAC au fost măsurate prin prevenirea accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice și a mortalității, iar rezultatele de siguranță s-au concentrat asupra sângerărilor majore. Rezultatele indică faptul că DOAC oferă eficacitate și siguranță consecvente în comparație cu warfarina în toate categoriile de IMC, dar categoriile de greutate variază între studii, cu reprezentări mici ale populației obeze morbid.

Reprezentarea etapelor de IMC obez din testele clinice de DOAC de fază III AF/categoria greutății obeze/N (%)

Dabigatran 6.7 - Test RE-LY: IMC> 36, în total 1.787 de participanți (10%)

Rivaroxaban 8 - ROCKET-AF: IMC 30- 9,10 - ARISTOTLE: IMC 30-11 - ENGAGE AF-TIMI 48: IMC 30- 50, total de 148 de participanți (0,7)

Interesant este că a fost observat un „paradox al obezității”, în care creșterea IMC a fost asociată cu rezultate globale mai bune. Un risc semnificativ redus de accident vascular cerebral a fost găsit la cei cu un IMC ≥35 în ROCKET-AF. 8 În mod similar, obezitatea a fost asociată cu un risc mai mic de mortalitate prin toate cauzele, accident vascular cerebral și embolie sistemică în ARISTOTLE. 10 Cu toate acestea, a existat o reducere mai mare a sângerărilor majore cu IMC normal versus mai mare.

Deși IMC mai mare a fost asociat în mod independent cu un risc ajustat mai mic de accident vascular cerebral sau embolie sistemică și deces la cei tratați cu edoxaban sau warfarină în studiul ENGAGE AF-TIMI 48, această relație a diferit în funcție de sex. 11 La bărbați a existat un risc mai mic de accident vascular cerebral sau embolie sistemică, iar la femei s-a observat un risc semnificativ mai mare de sângerare, pe măsură ce IMC a crescut. Concentrații plasmatice de edoxaban similare și activitatea anti-factor Xa au fost demonstrate în rândul cohortelor normale și obeze, indicând faptul că obezitatea nu poate modifica activitatea farmacocinetică sau farmacodinamică a edoxaban în ciuda diferențelor clinice observate.

Impactul greutății corporale asupra farmacocineticii și farmacodinamicii unei doze unice de 10 mg de rivaroxaban a fost analizat la voluntari sănătoși (n = 48). Nu s-a găsit nicio diferență în concentrația maximă, expunerea la medicament sau inhibarea activității factorului Xa la cei care cântăresc> 120 kg comparativ cu subiecții cu greutate normală. 12

Rezultate comparabile au fost raportate într-un studiu monocentric (n = 101), indicând faptul că greutatea corporală singură a avut un efect redus asupra farmacocineticii rivaroxabanului, totuși doar 20 de pacienți aveau un IMC ≥35 și majoritatea erau tratați pentru tromboembolism venos acut. 13 Colectiv, aceste rezultate demonstrează că ajustarea dozei nu este probabil necesară pentru pacienții obezi; cu toate acestea, populațiile din studiu sunt mici, cu rate scăzute de incluziune a pacienților obezi morbid.

Datorită reprezentării minime a pacienților cu obezitate morbidă în studiile pivot DOAC, precum și a datelor farmacocinetice și farmacodinamice limitate la această populație, au fost efectuate mai multe studii retrospective pentru a determina dacă DOAC sunt o alternativă sigură și eficientă în comparație cu warfarina la această populație. Peterson și colab. s-au folosit date privind cererile de asistență medicală pentru a identifica pacienții cu FA cu IMC> 40 sau greutate corporală> 120 kg pe rivaroxaban și warfarină. 14 Studiul nu a constatat nicio diferență în ceea ce privește riscul de accident vascular cerebral ischemic sau embolie sistemică și sângerări majore în rândul celor 3.563 de perechi potrivite de pacienți obezi morbid cu FA tratați cu rivaroxaban (1,5% vs 1,7%, P = 0,5) sau warfarină (2,2% vs 2,7 %, P = 0,15).