Variabilitatea farmacocinetică a etambutolului este legată de masa corporală la supraponderali, obezi și extrem de
ABSTRACT
Am efectuat un studiu prospectiv pe 18 voluntari adulți (raport bărbați-femei de 1) al căror indice de masă corporală a fost încadrat în categorii de 40 kg/m 2, care au primit o doză orală unică de 1.600 mg etambutol. Au fost recrutați doar indivizi cu funcție renală normală. Masa corporală minimă (M) a fost de 45,6 kg, mediana a fost de 90,8 kg, iar greutatea maximă a fost de 160,4 kg. Farmacocinetica etambutolului a fost descrisă cel mai bine printr-un model cu două compartimente. Includerea greutății ca covariabil a îmbunătățit dramatic modelul, cu o probabilitate relativă care se apropie de infinit. Clearance-ul tipic a fost de 42,6 litri/oră. Clearance-ul sistemic al etambutolului a fost proporțional cu (M/45.6) 3/4 și astfel a respectat legile bazate pe geometria fractală. Aceasta înseamnă că aria de sub curba concentrație-timp (ASC) a scăzut de fapt pentru pacienții obezi comparativ cu cea pentru pacienții mai slabi, reducând șansele de toxicitate dependentă de concentrație. Pe de altă parte, astfel de ASC reduse ar putea duce la eșecul terapiei. Astfel, trebuie concepute scheme de dozare noi și individualizate de etambutol pentru pacienții obezi și extrem de obezi.
INTRODUCERE
Etambutolul continuă să fie un pilon al tratamentului de primă linie la pacienții cu TBC activă (4). TBC este o problemă globală, care afectează 12 milioane de persoane pe an și, prin urmare, va fi diagnosticată la pacienții cu greutate care variază pe o perioadă largă. Mai mult, etambutolul este, de asemenea, o parte vitală a tratamentului de primă linie pentru pacienții cu complex Mycobacterium avium (MAC). MAC afectează aproximativ 3.000 de persoane pe an în Statele Unite și are o rată a eșecului tratamentului de 40 până la 60% (11-14, 40, 41). În plus, mai multe specii de Mycobacterium patogene sunt, de asemenea, susceptibile la etambutol, inclusiv M. kansasii, M. gordonae, M. marinum, M. scrofulaceum și M. szulgai (15). Astfel, etambutolul este un agent antimicobacterian larg cu utilizări dincolo de tratamentul TB.
Am demonstrat că uciderea microbiană de etambutol este dependentă de concentrație, în timp ce suprimarea rezistenței se corelează cel mai bine cu procentul intervalului de dozare în care concentrația medicamentului este peste MIC (TMIC) (8, 36). Deoarece zona de 24 de ore sub curba concentrație-timp (AUC0-24) este invers proporțională cu SCL, iar TMIC scade cu SCL mai rapid, variabilitatea SCL între pacienți va altera atât uciderea microbiană, cât și suprimarea rezistenței. Acesta este un factor crucial, dat fiind că am demonstrat recent că expunerile scăzute la medicamente datorate variabilității farmacocinetice sunt o cauză mai importantă a apariției TB multirezistente (MDR) decât terapia observată direct (37). Astfel, este crucial să se determine dacă variabilitatea etambutolului dintre pacienți se datorează diferențelor de greutate și, astfel, se oferă o cale pentru proiectarea unei doze optime de etambutol la pacienții obezi.
(Această lucrare a fost prezentată parțial la cea de-a 50-a Conferință interstiințifică privind agenții antimicrobieni și chimioterapie [rezumat nr. A1-058] și al III-lea atelier internațional de farmacologie clinică a medicamentelor pentru tuberculoză.)
MATERIALE ȘI METODE
Respectarea reglementărilor. Studiul a fost aprobat de Institutional Review Boards (IRB) al Texas Tech University Health Science Center (A09-3545) și de la Universitatea din Texas Southwestern Medical Center din Dallas (082009-009). Protocolul de studiu a fost înregistrat la www.clinicaltrials.gov (NTC01048697) înainte de înscrierea primului voluntar.
Populația de studiu. Voluntarii au fost recrutați la Centrul de Cercetări pentru Studii Clinice (CTRC) de la Centrul Medical UT Southwestern în perioada ianuarie 2010 - decembrie 2010. Voluntarii au fost eligibili pentru participarea la studiu dacă au cel puțin 18 ani și au fost capabili să ofere consimțământul scris în scris. Criteriile de excludere au fost după cum urmează: clearance-ul creatininei de 10 ori limita superioară a fosfatazei alcaline normale, de> 5 ori limita superioară a normalului sau bilirubina totală de> 5 ori limita superioară a normalului.
Proiectare experimentală. Studiul a fost conceput pentru a recruta un total de 18 voluntari în următoarele categorii de indice de masă corporală (IMC): 2 (greutate normală; n = 6), 25 până la 39,9 kg/m 2 (supraponderal și obez de clasa I/II; n = 6) și ≥40 kg/m 2 (clasa III se blochează; n = 6). Jumătate dintre voluntarii recrutați în fiecare grup IMC urmau să fie bărbați.
Proceduri de studiu și eșantionare. Voluntarii au primit etambutol (1.600 mg pe cale orală) ca doză unică de post. Extragerile de sânge au fost efectuate printr-un cateter intravenos, care a fost spălat între extragerile de sânge. Fiecărui voluntar i s-au extras 10 ml de sânge în fiecare dintre cele șapte puncte de timp: t = 0 h (predoză) și 2, 6, 11, 18 și 24 de ore după administrarea etambutolului. Această schemă de eșantionare s-a bazat pe timpul de înjumătățire α și β al etambutolului din studiile anterioare (24, 25, 35, 46). Sângele a fost învârtit pentru separarea serului, iar serul a fost depozitat la -80 ° C până la transport pentru măsurarea concentrației de etambutol. Voluntarii au avut efecte vitale efectuate înainte de studiul administrării medicamentului, precum și la 0,5, 1, 2 și 24 de ore după administrarea etambutolului. Sângele a fost, de asemenea, colectat la descărcare pentru o hemoleucogramă completă și un panou metabolic complet.