Utilizarea metforminei în bolile de îmbătrânire
Abstract
Metformina este medicamentul cel mai frecvent prescris pentru diabetul de tip 2 (T2DM) din lume. Are prioritate în tratamentul acestei boli datorită istoricului de siguranță și, de asemenea, datorită dovezilor pentru reducerea riscului de evenimente cardiovasculare. S-au acumulat dovezi care indică faptul că metformina este sigură la persoanele cu boală renală cronică în stadiul 3 (CKD-3). Se estimează că aproximativ un sfert dintre persoanele cu CKD-3 și T2DM din Statele Unite (peste peste 1 milion) nu sunt eligibile pentru tratamentul cu metformină din cauza nivelurilor crescute de creatinină serică. Acest lucru ar putea fi depășit dacă ar putea fi dezvoltată o schemă, probabil bazată pe studii farmacocinetice, pentru a prescrie doze reduse de metformină la acești indivizi. Există, de asemenea, dovezi substanțiale din studiile epidemiologice care indică faptul că metformina nu numai că este sigură, ci poate aduce beneficii persoanelor cu insuficiență cardiacă (IC). Sunt necesare studii prospective, randomizate, privind utilizarea metforminei în IC pentru a investiga această posibilitate.
Introducere
Boala cardiovasculară (CV) este principala cauză de deces în SUA. Persoanele cu diabet zaharat de tip 2 (T2DM) au o creștere de 2 până la 4 ori a riscului CV mai mult decât explicat de factorii de risc convenționali (1). S-a estimat că până la 75% dintre persoanele cu T2DM vor muri de un eveniment CV (2). Legătura remarcabilă dintre T2DM și boala CV nu este pe deplin înțeleasă, dar rezistența la insulină joacă probabil un rol proeminent (3). Rezistența la insulină, bolile T2DM și CV cresc brusc odată cu vârsta (4; 5).
5000 de indivizi cu T2DM, pierderea intenționată în greutate de un grad modest a fost asociată cu o scădere cu 28% a mortalității prin CV (24). Efectul metforminei asupra motilității gastro-intestinale este în mare parte neexplorat.
Boli renale cronice
Rinichiul joacă un rol important în farmacocinetica metforminei. Absorbția unei doze orale de metformină este completă după
6 ore, dar o fracțiune semnificativă din doză este malabsorbită (16). Timpul de înjumătățire acută (t1/2) al metforminei în sânge este de 2–6 ore după o doză orală (16), dar cu terapia cronică, t1/2 este de 8–20 de ore din cauza unei cantități mari de medicamente intracelulare). Folosind o metodă bazată pe LC/MS/MS pentru măsurarea metforminei plasmatice, am efectuat recent studii preliminare privind farmacocinetica metforminei la persoanele cu T2DM. După cum se poate vedea în Figura 1, concentrațiile plasmatice de metformină cresc progresiv după o doză orală de preparat cu eliberare imediată timp de cel puțin 4 ore. Absorbția intestinală este facilitată de transportorii de cationi organici (OCT), care mediază și absorbția hepatică și renală (30). Absorbția intestinală este saturabilă (30); prin urmare, malabsorbția fracționată a medicamentului este mai mare la doze mai mari și redusă la doze mai mici (16). Metformina este excretată nemodificată de rinichi, iar clearance-ul său depinde de rata de filtrare glomerulară (GFR) (31). În plus față de excreția prin filtrare, există secreție tubulară activă de metformină (31).
Concentrațiile plasmatice ale metforminei înainte și timp de 4 ore după o doză de metformină dimineața (1000 mg) la un pacient care a luat în mod cronic 1000 mg de două ori pe zi (date nepublicate).
Boala renală cronică (CKD) este o afecțiune frecventă care crește dramatic odată cu vârsta. Există un declin universal sau aproape universal al GFR odată cu îmbătrânirea (32; 33); riscul de viață al stadiului 3 CKD (CKD-3, cu GFR 30-59 ml/min/1,73 m 2) este
60%, cu debutul apărut după vârsta de 70 de ani la jumătate din pacienți (34). Datele recente NHANES indică faptul că prevalența CKD-3 crește cu mai mult de un ordin de mărime după vârsta de 59 de ani (35). Trebuie subliniat faptul că senescența fiziologică a rinichiului apare chiar și cu îmbătrânirea sănătoasă (36). Într-un studiu realizat pe 1344 potențiali donatori de rinichi, volumul cortical a scăzut odată cu vârsta, atât la bărbați, cât și la femei, cu o rată accelerată de declin după vârsta de 50 de ani (37). Un studiu efectuat pe 1203 de donatori renali reali a constatat prevalența nefrosclerozei (glomeruloscleroză, atrofie tubulară, fibroză interstițială și arterioscleroză) asupra biopsiei renale pentru a crește liniar de la 2,7% la 18-29 de ani la 73% la 70 la 77 de ani (32 ).
CKD este asociat cu un risc cardiovascular crescut (38) și este o complicație frecventă a diabetului. Datele din Studiul Național de Examinare a Sănătății și Nutriției (NHANES) indică faptul că prevalența CKD-3 este
tabelul 1
Gama de concentrații serice de creatinină la persoanele cu CKD-3 (eGFR 30 până la 59 ml/min/1,73 m 2)
| 40 | 1.5–2.6 | 1.2–2.0 | 1.7-2.9 | 1.3–2.3 |
| 50 | 1.4–2.4 | 1.1–1.9 | 1.6–2.7 | 1.3–2.3 |
| 60 | 1.3–2.3 | 1.1–1.8 | 1.5–2.6 | 1.2–2.0 |
| 70 | 1.3–2.1 | 1.0-1.7 | 1.4–2.4 | 1.1–1.9 |
| 80 | 1.2–2.0 | 1.0-1.6 | 1.4–2.3 | 1.1–1.8 |