Un studiu de fază I cu o singură doză de Gadolinium Texaphyrin (Gd-Tex), o radiație selectivă a tumorii

Abstract

INTRODUCERE

Controlul local continuă să fie o provocare terapeutică majoră pentru tumorile solide avansate local, nemetastatice. Aceste tumori nu sunt adesea modificabile pentru rezecția chirurgicală și sunt slab controlate de XRT.3 Doza de radiații este limitată de toleranța normală a țesuturilor, mai degrabă decât de a fi direcționată de doza mai mare, care ar îmbunătăți cel mai probabil controlul tumorii. De exemplu, studiile indică faptul că controlul local se realizează la mai puțin de 30% dintre pacienții cu cancer de cap și gât local avansat, dar nemetastatic și cu celule non-mici, în ciuda tratamentului cu doze maxim tolerate de XRT (1, 2, 3). Dozele mai mari de radiații ar crește probabilitatea controlului tumorii, dar ar crește, de asemenea, riscul de complicații normale ale țesuturilor (4). Utilizarea sensibilizatorilor la radiații este o strategie care ar putea ajuta la depășirea rezistenței la tratament.

studiu

Gd-Tex (NSC 695238) este o metaloporfirină pentadentată aromatică dezvoltată ca sensibilizant pentru radiații și chimioterapie (5). La fel ca multe porfirine care apar în mod natural, are o biolocalizare selectivă în tumoră și capacitatea de a forma radicali de viață lungă prin acceptarea de electroni solvați generați de radiații ionizante în condiții oxic sau anoxice (6). Studiile in vitro au demonstrat sensibilizarea la radiații a liniilor de celule canceroase umane dependentă de doză. Studiile in vivo efectuate în experimente cu fracțiune simplă și multifracțiune pe o varietate de modele tumorale au demonstrat sensibilizarea la radiații dependentă de doză, rezultând o supraviețuire îmbunătățită a animalelor purtătoare de tumori (6) .

Gd-Tex se acumulează în țesutul tumoral cu o selecție selectivă a țesutului înconjurător normal. Studiile efectuate pe animale folosind [56 Gd] sau [14 C] Gd-Tex injectat la animale purtătoare de tumori au demonstrat eliminarea rapidă a medicamentului din sânge și țesuturile normale, cu clearance-ul întârziat de tumori, care a dus la concentrații de până la 8 ori mai mari în tumori comparativ cu țesuturile din jur (7). Deoarece Gd-Tex conține ionul paramagnetic metal gadoliniu, selectivitatea sa a fost demonstrată prin RMN la animale purtătoare de tumori. Aceste studii arată intensificarea tumorilor, dar nu și țesuturile normale din jur. Aceasta persistă până la 48 de ore după administrarea unei doze unice (8) și este atribuită clearance-ului hepatic și renal al medicamentului. Datorită clearance-ului hepatic și renal al medicamentului, s-a observat și îmbunătățirea ficatului și a rinichilor. DLT la animale este hepatotoxicitate. Gd-Tex are potențialul de a fi un sensibilizant clinic la radiații selectiv al tumorii. Raportăm aici rezultatele studiului clinic de fază I.

PACIENTI ȘI METODE

Eligibilitate.

Acest studiu a fost aprobat de Institutional Review Board de la Universitatea din Texas Southwestern Medical Center din Dallas, unde toți pacienții au fost tratați. Consimțământul informat a fost obținut de la fiecare pacient înrolat. Au fost eligibili pacienții cu cancer primar sau metastatic incurabil care necesită radioterapie paliativă. Evaluarea înaintea tratamentului a inclus un istoric complet și examinare fizică, radiografie toracică posteroanterior și laterală, o electrocardiogramă, o hemoleucogramă completă și chimii serice.

Criteriile de eligibilitate au inclus: (a) statutul de performanță al Grupului oncologic cooperativ estic (ECOG), 0-2; (b) vârsta, ≥18 ani; (c) creatinină serică, .51,5 mg/dl; (d) aspartat transaminază și alanin transferază, ≤ de două ori limita superioară a normalului instituțional; (e) bilirubină serică, ≤2 mg/dl; (f) număr absolut de granulocite, ≥1500/mm3; (g) capacitatea de a finaliza o urmărire post-tratament de 14 zile; și (h) o supraviețuire așteptată de 3 săptămâni. Pacienții nu erau eligibili în cazul în care câmpurile lor de radioterapie implicau intrarea-ieșirea prin ficat sau rinichi, dacă au primit anterior XRT implicat în câmp, dacă au fost femei care alăptează sau sunt însărcinate, dacă au primit alți agenți de investigație în termen de 30 de zile sau dacă au primit o boli medicale sau psihiatrice care ar împiedica consimțământul informat. Nu a fost permisă chimioterapie timp de 2 săptămâni înainte sau 2 săptămâni după administrarea Gd-Tex.

Gd-Tex Dozare și administrare.

O singură i.v. doza de Gd-Tex (Xcytrin, Pharmacyclics, Inc., Sunnyvale, CA), formulată într-o soluție apoasă de 5% (izotonică) manitol la o concentrație de 2,3 mg/kg, a fost administrată la o rată de 1-32 ml/min în prima săptămână de radiații paliative. Înainte de administrarea Gd-Tex, pacienții erau hidratați p.o. cu 240 ml de lichide limpezi/h pentru fiecare din 4 h și apoi cu 500 ml D5W i.v. imediat înainte de perfuzia Gd-Tex.

Una dintre primele cinci fracții de XRT paliativ a fost administrată între 2 și 5 ore după finalizarea perfuziei Gd-Tex. Cel puțin două raze de raze X paralele opuse sau pereche au fost utilizate pentru a livra 2, 2,5 sau 3 Gy o dată pe zi la volumul țintă de planificare. Dozimetria computerizată a fost efectuată pentru toți pacienții. Gradientul dozei a fost menținut sub 5%. Dozele totale au variat între 30 Gy în 10 fracții și 60 Gy în 30 fracții. Rinichii și ficatul au fost excluși din volumul iradiat. Doza măduvei spinării a fost limitată la 40 Gy la 2 Gy/zi sau 30 Gy la 3 Gy/zi. Nu a fost permisă intrarea-ieșirea cu raze X prin ficat sau rinichi.

Scanări RMN axiale ale creierului, abdomenului superior și ale locului care trebuie iradiat au fost obținute la toți pacienții care ar putea fi programați și care ar putea finaliza studiul. Imagistica a fost efectuată cu un dispozitiv de 1,5 Tesla folosind corpul sau bobina capului. Au fost obținute ecouri de centrifugare ponderate T1 axiale, ecouri de centrifugare turbo sau ecouri de câmp rapide de la locul de iradiat, ficat și rinichi înainte și după administrarea Gd-Tex. Grosimea feliei a variat de la 6 la 15 mm. Imaginile au fost obținute înainte și în decurs de o oră după administrarea Gd-Tex. Au fost obținute imagini întârziate suplimentare la unii pacienți până la 14 ore după injectare. Același echipament RMN și parametri identici au fost folosiți pentru scanările pre- și post-Gd-Tex pentru fiecare pacient. Regiunile de interes au fost create atât în ​​tumorile imaginate, cât și în parenchimul hepatic și renal normal. Îmbunătățirea a fost marcată dacă a existat o creștere de ≥20% a intensității semnalului în imaginile obținute după administrarea Gd-Tex comparativ cu imaginile pre-Gd-Tex.