Toxicitate la mangan la supraexpunere
Abstract
INTRODUCERE
Oligoelementul mangan (Mn) este esențial pentru dezvoltarea normală și funcționarea corpului pe toată durata de viață a tuturor mamiferelor. 1 Mn se leagă de și/sau reglează multe enzime din tot corpul. De exemplu, Mn este un co-factor necesar pentru arginază, care este responsabilă pentru producerea de uree în ficat, superoxid dismutază, care este esențială pentru prevenirea stresului oxidativ celular și piruvat carboxilaza, o enzimă esențială în gluconeo-geneză. 1,2 În creier, aproximativ 80% din Mn este asociat cu enzima glutamin sintetază specifică astrocitelor 3, unde Mn joacă un rol de reglare, deși nu este un co-factor necesar. 2
Întreruperea homeostaziei Mn a fost, de asemenea, asociată cu o varietate de stări de boală la om. Există puține rapoarte despre deficiența de Mn la populațiile umane generale cu diete auto-selectate, care conțin 2-4 mg de Mn zilnic. 4 Leziuni cutanate și malformații osoase au fost observate la om pe dietele artificiale cu Mn scăzut. 1,5 La șobolani, deficit de Mn dietetic pe termen lung (6 Mn scăzut de sânge la om a fost observat în modele osoase și boli de remodelare, inclusiv osteoporoză, 7 boala Perthe, 8 și, de asemenea, la adulți și copii cu epilepsie (revizuit de Lee 9 Se suspectează că prezența simptomelor neurologice în epileptice se poate corela cu Mn creier scăzut, care poate rezulta dintr-un nivel scăzut de Mn din sânge.
Mn este mai frecvent de îngrijorare toxicologică, deoarece supraexpunerea la metal poate duce la afectarea progresivă, permanentă, neurodegenerativă, rezultând sindroame similare cu boala Parkinson idiopatică. 10-12 Această analiză va examina toxicitatea Mn la supra-expunere, în special din perspectiva eliberării sale în sânge de la agentul de contrast de diagnostic MnDPDP [numit și mangan (II) N, N'-dipiridoxiletilendiamină-N, N'- diacetat-5,5'-bis (fosfat); mangafodipir trisodic; TESLASCAN ™]. De asemenea, vor fi discutate toxicocinetica generală, căile de expunere, organele țintă și intervenția clinică curentă.
FARMACOKINETICĂ/TOXICOKINETICĂ
Farmacocinetica sistemică
Concentrația serică de Mn la subiecții sănătoși este de aproximativ 0,05-0,12 μg/dl. După intrarea sau injectarea în sânge, Mn se distribuie rapid în alte țesuturi. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare a fost estimat la 1,8 ore după injectarea intravenoasă de MnCl2. 13 Timpul de înjumătățire plasmatică terminal al Mn a fost de 68-146 de zile în studiile care au durat 217-423 de zile la șoareci, șobolani, câini și maimuțe. 14 La om, timpul de înjumătățire Mn al întregului corp după administrarea intravenoasă variază foarte mult, de la un timp de înjumătățire mai scurt raportat de 13-43 zile, 11 la un timp de înjumătățire mai lung de 24-74 zile. 15 Trebuie subliniat faptul că evaluarea exactă a timpului de înjumătățire plasmatică prin eliminare necesită o monitorizare continuă a procesului de eliminare cu cel puțin trei perioade de înjumătățire plasmatică. Lipsa unei astfel de practici în unele dintre aceste studii poate explica o mare variabilitate a rezultatelor.
Pe baza datelor la animale, Mn se distribuie, în condiții normale, în regiunile creierului în următoarea ordine: substantia nigra> striatum> hipocampus> cortex frontal într-un interval de concentrație de 0,3-0,7 mg/g de greutate a țesutului umed. 16 Odată ce Mn intră în creier, acesta persistă o perioadă relativ lungă de timp. Conținutul cerebral de 54 Mn a crescut în primele 50 de zile la maimuța Rhesus. 17 În timp ce timpul de înjumătățire plasmatică al eliminării Mn din creier nu a fost calculat, concentrația de Mn a creierului a fost mai mare decât cea din toate celelalte țesuturi prelevate după 150 de zile de administrare și a scăzut lent doar în diferite regiuni ale creierului pe parcursul a 278 de zile la maimuțele Rhesus. Astfel, timpul de înjumătățire într-un creier de maimuță ar fi de așteptat să depășească 100 de zile. 17 În același studiu, s-a constatat că, în ziua 278, retenția relativă de 54 Mn în creier (concentrația de Mn în creier/concentrația de Mn în întregul corp) a crescut, în timp ce retențiile sale relative în majoritatea celorlalte țesuturi examinate au rămas destul de ridicate. constantă, sugerând o retenție selectivă a Mn în creier. 17
Studiile efectuate la șobolani indică faptul că 54 Mn se acumulează în creier în primele 4 zile după administrarea dozei; nivelurile nu au scăzut la 34 sau 64 de zile după administrare. 18.19 Rata de eliminare de 54 Mn din creier pe o perioadă de studiu de 90 de zile a fost mai lentă decât cea de la ficat, rinichi și mușchi scheletic la aceeași specie. 20 Timpul de înjumătățire plasmatică al Mn în 16 regiuni ale creierului șobolanului a fost estimat să varieze între 52 și 74 de zile. 21 Ar putea fi mai mult timp dacă investigatorii ar fi urmat proiectarea riguroasă a studiului pentru a monitoriza creierul 54 Mn mai mult de 60 de zile după injectarea intravenoasă de 54 MnCl2. Cu toate acestea, aceste studii arată o eliminare mult mai lentă a Mn din creier decât din multe alte țesuturi la rozătoare, precum și la primate. Datele comparabile nu sunt disponibile pentru oameni.
În prezent nu există niciun indicator biologic stabilit (sau biomarker) stabilit pentru a evalua expunerea la Mn. Sugestia că concentrația de Mn din sânge poate indica expunerea a fost întâmpinată cu multă dispută. Unii investigatori sugerează că concentrațiile de Mn în sânge par a fi destul de stabile pe perioade lungi de timp la oamenii expuși la acest metal în medii miniere și industriale și, prin urmare, pot fi utilizate pentru a reflecta sarcina corporală a Mn. 22,23 Alții, în principal pe baza studiilor pe animale, 13,21,24 subliniază că Mn este rapid eliminat din circulația sângelui și are o perioadă de înjumătățire plasmatică destul de scurtă, dar o perioadă de înjumătățire prelungită a țesutului, după expunere. Discrepanța dintre timpul de înjumătățire plasmatică și tisulară și, eventual, o acumulare mare de țesut de Mn, poate face ca nivelul de Mn din sânge să fie mai puțin relevant ca indicator al sarcinii corporale totale a Mn. Un studiu recent realizat de acest laborator în rândul sudorilor arată că sudorii de carieră au un Mn seric semnificativ mai mare comparativ cu subiecții martori; cu toate acestea, concentrațiile crescute de Mn serice la sudori nu au fost asociate cu durata de angajare a sudorilor. Astfel, sângele Mn poate indica în mod rezonabil expunerea recentă, dar nu istorică, la sudori. 25