Toxicitate cu acetaminofen Ce trebuie să știe farmaciștii

Erica Dimitropoulos, candidat la doctorat 2015
Sf. John’s University
Colegiul de Farmacie și Științe ale Sănătății
Queens, New York

Emily M. Ambizas, PharmD, CGP
Profesor clinic asociat
Sf. John’s University
Colegiul de Farmacie și Științe ale Sănătății
Queens, New York
Specialist clinic, Farmacia Rite Aid
Whitestone, New York

ABSTRACT: Toxicitatea cu acetaminofen este una dintre cele mai frecvente cauze de otrăvire atât intenționată, cât și neintenționată în Statele Unite. A devenit cea mai frecventă cauză de insuficiență hepatică acută și a doua cea mai răspândită cauză de insuficiență hepatică care necesită transplant. Acetaminofenul este adesea recomandat de medici și foarte utilizat de pacienți atât în ​​prescripția medicală, cât și în produsele OTC pentru o varietate de afecțiuni. FDA își actualizează mult timp recomandările privind utilizarea acetaminofenului pentru a ajuta la îmbunătățirea siguranței pacientului. Acest articol trece în revistă etiologia, semnele și simptomele toxicității acetaminofenului și rolul farmacistului în prevenirea utilizării incorecte a acetaminofenului.

Acetaminofenul este adesea recomandat de medici și foarte utilizat de pacienți atât în ​​prescripția medicală, cât și în produsele OTC pentru o varietate de afecțiuni, făcându-l, fără îndoială, unul dintre cele mai frecvente medicamente întâlnite de farmaciști. 1-3 În Statele Unite, 40% din populația adultă a raportat că utilizează acetaminofen OTC lunar, iar 23% din populația adultă a raportat că utilizează acetaminofen OTC sau pe bază de rețetă săptămânal. 1.2

Acetaminofenul (paracetamol sau APAP) are proprietăți analgezice și antipiretice similare cu cele ale aspirinei, dar proprietăți antiinflamatorii minime. 4 Este indicat pentru dureri ușoare până la moderate sau febră și nu este asociat cu disconfort la nivelul stomacului sau sângerări la dozele recomandate. Atunci când este utilizat în mod corespunzător, are un profil de siguranță și eficacitate foarte bine stabilit. Cu toate acestea, hepatotoxicitatea este o consecință frecventă a supra-consumului, care poate duce la o serie de probleme, inclusiv anomalii ale funcției hepatice, insuficiență hepatică acută și chiar deces. 6

Toxicitatea cu acetaminofen este una dintre cele mai frecvente cauze de otrăvire atât intenționată, cât și neintenționată în S.U.A. De fapt, a existat o creștere constantă a incidenței toxicității legate de acetaminofen în ultimul deceniu. 7.8 Acest lucru este probabil atribuit disponibilității pe scară largă a acetaminofenului ca un singur ingredient și în combinație cu alte medicamente fără prescripție medicală și cu prescripție medicală în diferite concentrații și formulări. Supradozajele asociate cu acetaminofen reprezintă aproximativ 56.000 de vizite la secția de urgență, 26.000 de spitalizări și peste 450 de decese anual. 9 Toxicitatea hepatică indusă de acetaminofen a devenit cea mai frecventă cauză de insuficiență hepatică acută și a doua cea mai frecventă cauză de insuficiență hepatică care necesită transplant. 10.11 Prin urmare, este imperativ ca farmaciștii să recunoască semnele și simptomele supradozajului și toxicității și să-și sfătuiască pacienții cu privire la dozarea și utilizarea corespunzătoare.

Farmacocinetica

După ingestie, acetaminofenul este absorbit rapid din tractul gastro-intestinal (GI) și repartizat rapid în corp. Concentrațiile plasmatice maxime sunt atinse în decurs de 30 până la 60 de minute 4; alimentele pot întârzia timpul până la concentrația maximă, dar gradul de absorbție nu este afectat. 12 În caz de supradozaj, concentrațiile plasmatice maxime sunt de obicei atinse în decurs de 4 ore. 13 Timpul de înjumătățire plasmatică al acetaminofenului este de aproximativ 2 până la 3 ore după administrarea dozelor terapeutice, dar poate fi crescut la mai mult de 4 ore la pacienții cu leziuni hepatice. 4,12,14

Acetaminofenul este metabolizat pe scară largă de către ficat prin trei căi hepatice principale: glucuronoconjugare, sulfatare și oxidare CYP450 2E1. 12 Aproximativ 90% din acetaminofen este conjugat cu metaboliți sulfatați și glucuronidați care sunt eliminați renal. 14 Din restul de acetaminofen, aproximativ 2% este excretat nemodificat în urină, iar restul suferă o oxidare mediată de CYP450 pentru a forma un metabolit reactiv, -acetil--benzoquinonă imină (NAPQI). 15-18 În circumstanțe normale, acest metabolit toxic reacționează cu grupările sulfhidril din glutation, transformându-l în metaboliți inofensivi înainte de a fi excretați în urină. 4

Toxicitate

Medicamentele pot avea efecte toxice din diverse motive. Toxicitatea unor medicamente este legată de formarea unui metabolit nedorit; în consecință, toxicitatea acetaminofenului este legată de producția de NAPQI. Cu doze acute mari sau cu utilizare cronică, căile metabolice majore - sistemele de conjugare glucuronidă și sulfată - devin saturate, iar mai mult acetaminofen este metabolizat de sistemul CYP450. Acest lucru are ca rezultat creșterea producției de NAPQI. Când glutationul se epuizează cu aproximativ 70%, NAPQI începe să se acumuleze în hepatocite, rezultând leziuni hepatice. 15,16,18 Prin urmare, înlocuirea glutationului cu compuși care imită glutationul, cum ar fi -acetilcisteina servește ca antidot util la toxicitatea acetaminofenului.

Toxicitatea acetaminofenului poate rezulta fie dintr-un supradozaj acut, fie din utilizarea excesivă cronică. Supradozajul acut este definit ca consumul unei cantități toxice de medicament într-o perioadă de 8 ore, în timp ce supradozajul cronic apare ca urmare a dozelor repetate la sau peste limita recomandată. 12 Supradozajele neintenționate pot apărea, de asemenea, ca urmare a ingestiei mai multor produse care conțin acetaminofen. Doza recomandată de acetaminofen la adulți este de 650 până la 1.000 mg la fiecare 4 până la 6 ore, să nu depășească 4.000 mg într-o perioadă de 24 de ore; la copii, doza recomandată este de 10 până la 15 mg/kg la fiecare 4 până la 6 ore, fără a depăși 50 până la 70 mg/kg în 24 de ore. 12 doze unice de peste 150 mg/kg sau 7,5 g la adulți au fost considerate potențial toxice, deși doza minimă asociată cu leziuni hepatice poate varia de la 4 la 10 g. 6,12,14,19 La copii, doze unice de 120 mg/kg până la 150 mg/kg au fost asociate cu hepatotoxicitate; cu toate acestea, dozele 14.20

În timp ce doza maximă exactă nu a fost bine definită, Asociația Americană a Centrelor de Control al otrăvurilor (AAPCC) a recomandat ca, indiferent de cantitatea de medicament ingerată, un pacient să fie adus pentru evaluare medicală dacă acesta prezintă semne sau simptome compatibile cu toxicitate. 21 AAPCC a furnizat linii directoare pentru trimiterea în spital atât pentru ingestia acută, unică, neintenționată de acetaminofen, cât și pentru ingestia supraterapeutică repetată de acetaminofen (TABELUL 1). 21

trebuie

Prezentare clinică

Indiferent dacă toxicitatea cu acetaminofen apare din cauza unei singure supradoze sau după o ingestie supraterapeutică repetată, progresia otrăvirii cu acetaminofen poate fi descrisă în patru faze secvențiale: efecte toxice preclinice (faza unu), leziuni hepatice (faza a doua), insuficiență hepatică (faza a treia) )) și recuperare (faza a patra). 6.22 Pacienții tratați în timpul etapei preclinice pot dezvolta leziuni hepatice tranzitorii, dar se pot recupera complet. 22 Pacienții care nu sunt tratați până când leziunile hepatice nu sunt deja evidente au un prognostic variabil; cu toate acestea, cei care prezintă insuficiență hepatică au o rată a mortalității de la 20% la 40%. 22

Prima fază are loc la câteva ore după ingestia unei doze toxice și durează 12 până la 24 de ore. Este important de menționat întârzierea apariției simptomelor, deoarece furnizorii de asistență medicală ar trebui să înțeleagă implicațiile toxicității care vor urma acestei perioade de repaus. Simptomele din primele 24 de ore nu sunt diagnostice sau specifice și includ greață, vărsături, diaforeză, anorexie și letargie, a căror severitate va fi în corelație directă cu dimensiunea dozei ingerate. 8

În a doua fază, care apare până la 24 până la 48 de ore după ingestie, poate exista un sentiment fals de recuperare pe măsură ce simptomele GI se ameliorează sau dispar. 6.8 Cu toate acestea, pe măsură ce hepatotoxicitatea continuă să apară, pot apărea dureri abdominale sau sensibilitate la cadranul superior drept. În plus, valorile de laborator vor începe să arate dovezi de hepatotoxicitate; enzimele hepatice, lactatul, fosfatul, timpul protrombinei și raportul internațional normalizat (INR) vor crește dramatic. 6,8,12 Majoritatea pacienților nu progresează dincolo de acest stadiu, mai ales dacă se administrează antidot acetilcisteină. 8.12