Terapie antifungică pentru aspergiloză invazivă

Dr. Seher A. Khan
Profesor asociat de științe farmaceutice
Școala de Farmacie
Colegiul de Medicină Osteopatică Lake Erie
Erie, Pennsylvania

US Pharm. 2013; 38 (4): HS2-HS5.

REZUMAT: Aspergiloza invazivă este o infecție fungică letală care afectează de obicei celulele pulmonare ale gazdelor imunocompromise. Dacă nu este tratată, boala se poate răspândi în alte organe vitale, inclusiv creierul și inima. În ultimii ani, frecvența acestei afecțiuni fatale a crescut semnificativ datorită unui număr mai mare de pacienți cu neutropenie, tumori maligne, transplanturi de organe sau SIDA avansat. Agenții antifungici continuă să fie pilonul principal al tratamentului pentru a reduce povara fungică. Amfotericina B (AmB), un antibiotic polienic care a fost folosit anterior pentru tratarea acestei afecțiuni, a produs răspunsuri variabile și efecte adverse grave. Opțiunile actuale de tratament utilizează diferiți compuși azolici, formulări lipidice de AmB și echinocandine. Acești antifungici cu spectru larg mai noi sunt bine tolerați și produc rezultate terapeutice dezirabile.

Apariția aspergilozei invazive, o infecție fungică sistemică fatală, a crescut drastic în ultimele decenii, iar numărul morților a crescut cu peste 300%. 1 Aspergiloza invazivă este cauzată în principal de Aspergillus fumigatus, deși pot fi implicate și alte specii Aspergillus, cum ar fi Aspergillus flavus, Aspergillus niger și Aspergillus terreus. 2

Aspergiloza invazivă prezintă un risc grav pentru sănătate pentru pacienții grav imunocompromiși, inclusiv cei cu neutropenie, tumori maligne hematologice sau alte tulburări, transplanturi (organe și celule stem hematopoietice) și SIDA avansat. 3 Persoanele care primesc chimioterapie citotoxică sau agenți imunosupresori sunt la fel de vulnerabile la bolile fungice sistemice. Pacienții cu boli pulmonare obstructive cronice severe și pacienții cu afecțiuni critice (insuficiență hepatică, leziuni arse etc.) fără factorii de risc de mai sus sunt adesea vulnerabili la aspergiloză invazivă. 3

Sporii Aspergillus intră de obicei în tractul respirator inferior al gazdei prin inhalare. 3 Alte zone în care se poate produce infecția includ sinusurile, tractul gastro-intestinal (GI) și pielea. Simptomele infecției includ febră, tuse, dispnee, producerea de spută, dureri toracice și hemoptizie. Aspergiloza invazivă se poate răspândi în alte organe, inclusiv creierul, inima și pielea. 3

Terapia antifungică rămâne elementul principal al tratamentului pentru aspergiloză invazivă. 2 Tratamentul agresiv cu astfel de agenți este esențial pentru îndepărtarea sarcinii fungice de la gazdă. Se recomandă inversarea neutropeniei și imunosupresia. 2 În funcție de gravitatea infecției (de exemplu, afectarea pericardică), pot fi necesare proceduri chirurgicale.

Agenți antifungici importanți terapeutic

Vedea TABELUL 1 pentru mecanismele acestor agenți.

Antibiotic polienic (amfotericină B): Amfotericina B (AmB) este un antibiotic macrolid polienic (care conține legături duble multiple) izolat inițial dintr-o specie Streptomyces. 4 Se leagă de ergosterol, o componentă a membranei celulare fungice. Legarea de ergosterol distruge integritatea fungică a membranei, rezultând scăderea conținutului celular și apoi moartea celulară. Fiind extrem de insolubil în apă și în formularea sa originală, AmB a fost complexat cu deoxicolat. 4

AmB este slab absorbit oral și necesită administrare parenterală. 4 După administrarea IV, medicamentul este eliberat lent și este puternic legat de proteine (> 90%). AmB se acumulează semnificativ în ficat și splină și este prezent în lichidul sinovial, pleural și peritoneal. Pătrunderea sistemului nervos central (SNC) este minimă. AmB are un timp de înjumătățire de 15 zile și se excretă foarte lent din rinichi.

AmB este asociat cu două efecte adverse majore (EA): reacții legate de perfuzie și toxicitate renală. Reacțiile de perfuzie induse de AmB includ febră, tremurături, frisoane, hipotensiune arterială și tahipnee. 4 Analgezicele și corticosteroizii sunt utilizați pentru a minimiza aceste simptome. Toxicitatea renală indusă de AmB se caracterizează prin ischemie renală, hipokaliemie și acidoză tubulară. AmB reduce, de asemenea, producția de eritropoietină (o glicoproteină care stimulează măduva osoasă să producă eritrocite) în rinichi. AmB nu trebuie administrat concomitent cu alți agenți nefrotoxici (aminoglicozide, antiinflamatoare nesteroidiene). AE grave au determinat dezvoltarea formulărilor lipidice de AmB. Formulările lipidice care minimizează toxicitatea renală a AmB sunt dispersia coloidală AmB (ABCD), AmB lipozomală (L-AmB) și complexul lipidic AmB (ABLC). 4 Aceste formulări au înlocuit în mare măsură AmB.

Azoli (Voriconazol, Posaconazol, Itraconazol): Din punct de vedere chimic, azolii sunt derivați triazolici. Acești agenți acționează prin inhibarea fungilor sterol-14-alfa-demetilazei, o enzimă dependentă de citocrom asociată cu sinteza ergosterolului. Inhibarea acestei enzime permite acumularea de metilsterol, afectând astfel alte funcții celulare. 4 Celulele fungice capătă rezistență la azoli prin 1) creșterea producției enzimei țintă, 2) introducerea mutațiilor în gena care codifică sterol-14-alfa-demetilaza și 3) producerea proteinelor de eflux medicamentos. După cum se explică mai jos, azolii pot interfera cu metabolismul mediat de CYP al altor medicamente, rezultând interacțiuni medicamentoase și AE semnificative. 4

Voriconazolul este formulat pentru administrare orală și parenterală. Legat minim de proteinele plasmatice, este metabolizat în ficat de către enzimele CYP (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19) și, de asemenea, inhibă aceste enzime. Voriconazolul se excretă pe cale renală. Tulburări vizuale tranzitorii (vedere încețoșată, modificări ale vederii culorilor sau luminozității) sunt asociate cu acest medicament. 4

Posaconazolul se administrează oral ca suspensie. Absorbția sa este crescută odată cu alimentele. Posaconazolul este metabolizat prin glucuronidare și este excretat în fecale. Medicamentul inhibă CYP3A4 și este un substrat al glicoproteinei P (PgP). AE includ dureri de cap și suferință GI. 4

Itraconazolul este disponibil în formulări orale și parenterale. Se absoarbe bine pe cale orală în prezența alimentelor și are un pH scăzut și se excretă fecal. Itraconazolul se leagă semnificativ de proteinele plasmatice și este metabolizat de CYP3A4. Hidroxiitraconazolul este un metabolit activ al medicamentului de bază. Itraconazolul inhibă enzimele CYP și PgP și are ca rezultat toxicitate hepatică. Medicamentul are un efect inotrop negativ asupra inimii și nu trebuie utilizat la pacienții cu disfuncție ventriculară sau insuficiență cardiacă congestivă. 4