Terapia optimă în boala Gaucher
Abstract
Boala Gaucher (GD), deficiența moștenită a enzimei lizozomiale glucocerebrosidază, se prezintă cu o gamă largă de simptome de severitate variabilă și afectează în primul rând sistemul osos, hematologic și nervos. Până în prezent, standardul de îngrijire a inclus terapia de substituție enzimatică cu imiglucerază. Deși imigluceraza este extrem de eficientă în inversarea manifestărilor viscerale și hematologice, boala scheletică răspunde lent, afectarea pulmonară este relativ rezistentă și afectarea SNC nu este afectată. Datorită problemelor recente de fabricație și prelucrare, cercetarea și dezvoltarea terapiilor alternative au devenit mai presante. Fenotipurile divergente și eterogenitatea care implică diferite sisteme de organe implică implicarea mai multor procese patologice care includ deficiența enzimatică, acumularea de substrat, plierea greșită a proteinelor și activarea macrofagelor, care diferă în fiecare pacient cu GD. Astfel, terapia trebuie adaptată individual pentru a viza mai multe căi care interacționează în GD.
Introducere
Boala Gaucher (GD), deficiența moștenită a enzimei lizozomale glucocerebrosidază (numărul comisiei de enzime [GC] EC 3.2.1.45), prezintă o gamă largă de simptome cu severitate variabilă și afectează în primul rând sistemul osos, hematologic și nervos. Din punct de vedere clinic, există trei tipuri de GD bazate pe prezența și progresia simptomelor neurologice. Absența implicării sistemului nervos central (SNC) este considerată obligatorie pentru un diagnostic de formă adultă sau GD de tip 1, cunoscută și sub numele de GD nonneuronopatică. Atunci când există afectare neuronopatică, distincția între forma infantilă, de tip 2 sau juvenil și forma de tip 3 a GD, se face în funcție de vârsta de debut și progresia simptomelor SNC. În timp ce este descris și un fenotip intermediar între tipurile 2 și 3
Gena care codifică GC (GBA, MIM # 606463) și pseudogena sa omoloagă sunt situate pe cromozomul 1q21.2 Până în prezent, mai mult de 250 de mutații GBA diferite, inclusiv greșeli, prostii, inserții sau ștergeri care duc la modificări ale cadrului sau modificări ale cadrului și au fost identificate mutații ale joncțiunii splice. De asemenea, au fost raportate evenimente de recombinare cu un pseudogen extrem de omolog în aval de locusul GBA.3 Deși anumite mutații, în special N370S, sunt asociate doar cu formele adulte sau neuronopatice, validitatea unei predicții a fenotipului bazată pe genotip este destul de limitată. De asemenea, deși homozigoza pentru mutația L444P are ca rezultat GD neuronopatic, s-a putut observa un fenotip clinic mai ușor cu activități enzimatice reziduale foarte scăzute.4 În mod remarcabil, fenotipul și severitatea bolii pot varia între frați, chiar și la gemenii identici și la pacienții care au aceleași mutații., se observă o gamă largă de fenotipuri și activitate enzimatică reziduală.4,5
GC este o glicoproteină lizozomală asociată membranei. După sinteză și plierea inițială la un pH neutru în reticulul endoplasmatic, acesta este direcționat către lizozomi, unde pH-ul acid oferă mediul optim pentru plierea și funcționarea stabilă. Majoritatea mutațiilor GBA duc la sinteza GC cu funcție catalitică scăzută și/sau stabilitate.6 Deși se presupune că severitatea bolii depinde de activitatea reziduală a GC, acest lucru a fost dificil de dovedit pentru majoritatea mutațiilor GBA.7
Deficitul de GC are ca rezultat acumularea substratului lipidic glucosilceramidă. Glucosilceramida este intermediarul comun care rezultă din degradarea lizozomală a gangliozidelor și globozidelor, în principal în celulele derivate din originea monocitelor-macrofage. Semnul distinctiv al „celulelor Gaucher” sunt macrofagele încărcate cu glucozilceramidă, observate în multe organe, deși sunt predominante în măduva osoasă, splina hepatică și parenchimul ganglionilor limfatici.8 Acumularea glucozilceramidei determină mărirea ficatului și splinei. Splenomegalia este asociată cu hipersplenism care duce la anemie și trombocitopenie. Pancitopenia este cauzată și de înlocuirea măduvei osoase. Alte manifestări scheletice includ scăderea mineralizării, fracturi patologice, dureri osoase, necroză avasculară și „crize osoase” dureroase. 9 Există în primul rând dovezi radiologice ale afectării pulmonare interstițiale și, în rare ocazii, poate apărea hipertensiune pulmonară10. o caracteristică comună.11
Această revizuire se va concentra asupra mecanismelor de interacțiune în GD și va discuta terapia actuală și altele, care se află la orizontul imediat, care vizează diferite căi patologice.