Telomeri, stil de viață, cancer și îmbătrânire
Masood A. Shammas
Harvard (Dana Farber) Cancer Institute, Boston, Massachusetts, SUA
Abstract
Scopul revizuirii
Au existat dovezi în creștere că factorii stilului de viață pot afecta sănătatea și durata de viață a unei persoane, afectând lungimea telomerilor. Scopul acestei revizuiri a fost de a evidenția importanța telomerilor în sănătatea umană și a îmbătrânirii și de a rezuma posibilii factori de stil de viață care pot afecta sănătatea și longevitatea prin modificarea ratei de scurtare a telomerilor.
Descoperiri recente
Studii recente indică faptul că lungimea telomerilor, care poate fi afectată de diverși factori de stil de viață, poate afecta ritmul îmbătrânirii și debutul bolilor asociate vârstei.
rezumat
Lungimea telomerilor se scurtează odată cu vârsta. Scurtarea progresivă a telomerilor duce la senescență, apoptoză sau transformare oncogenă a celulelor somatice, afectând sănătatea și durata de viață a unui individ. Telomerii mai scurți au fost asociați cu o incidență crescută a bolilor și o supraviețuire slabă. Rata scurtării telomerilor poate fi crescută sau scăzută de factori specifici stilului de viață. O alegere mai bună a dietei și a activităților are un potențial mare de a reduce rata de scurtare a telomerilor sau cel puțin de a preveni uzura excesivă a telomerilor, ceea ce duce la apariția întârziată a bolilor asociate vârstei și la creșterea duratei de viață. Această revizuire evidențiază rolul telomerilor în îmbătrânire și descrie factorii de stil de viață care pot afecta telomerii, sănătatea umană și îmbătrânirea.
Introducere
Telomerii, structurile specifice ADN - proteine găsite la ambele capete ale fiecărui cromozom, protejează genomul de degradarea nucleolitică, recombinarea inutilă, repararea și fuziunea intercromozomială. Prin urmare, telomerii joacă un rol vital în conservarea informațiilor din genomul nostru. Ca proces celular normal, o mică porțiune de ADN telomeric se pierde cu fiecare diviziune celulară. Când lungimea telomerilor atinge o limită critică, celula suferă senescență și/sau apoptoză. Prin urmare, lungimea telomerilor poate servi ca un ceas biologic pentru a determina durata de viață a unei celule și a unui organism. Anumiți agenți asociați cu stiluri de viață specifice pot accelera scurtarea telomerilor prin inducerea deteriorării ADN-ului în general sau mai specific la telomeri și, prin urmare, pot afecta sănătatea și durata de viață a unei persoane. În această recenzie subliniem factorii stilului de viață care pot afecta negativ sănătatea și durata de viață a unui individ prin accelerarea scurtării telomerilor și, de asemenea, pe cei care pot proteja potențial telomerii și sănătatea unei persoane.
Structura și funcția telomerilor
Cromozomii noștri se termină cu repetări ale secvenței ‘TTAGGG’ conservate. Aceste secvențe interacționează cu proteine specifice și obțin o conformație în buclă care protejează ADN-ul cromozomial de degradare. Lungimea ADN-ului telomeric se scurtează cu fiecare diviziune celulară și când ajunge sub o limită critică, celula suferă senescență replicativă sau moarte celulară apoptotică. Lungimea ADN-ului telomeric determină durata de viață a unei celule în cultură.
(a) Lungimea telomerilor poate fi împiedicată de scurtare de către o enzimă telomerază. Telomeraza are o subunitate proteică (hTERT) și o subunitate ARN (hTR). Această enzimă este activă în linia germinativă și celulele stem și își menține lungimea telomerilor prin adăugarea de repetări „TTAGGG” la capetele cromozomilor. Prin urmare, telomerii nu se scurtează în aceste tipuri de celule. (b) Telomeraza este inactivă în celulele somatice normale. Prin urmare, aceste celule pierd telomerii în timp și atunci când lungimea telomerilor atinge sub o limită critică, celulele se simt sau mor. (c) În absența semnalelor adecvate pentru senescență sau moarte apoptotică, diviziunea celulară continuă duce la scurtarea severă a telomerilor și instabilitate genomică. Deși rare, dar celulele care supraviețuiesc acestei crize, activează un mecanism de întreținere a telomerilor (fie telomerază, fie ALT bazată pe recombinare omologă) și pot deveni oncogene. Prin urmare, majoritatea celulelor canceroase au telomeri foarte scurți, dar stabili. TA, uzura telomerilor; TL, lungimea telomerilor.
Scurtarea telomerilor, cancerul și îmbătrânirea
Telomerii se scurtează odată cu vârsta și rata de scurtare a telomerilor poate indica ritmul îmbătrânirii.
Lungimea telomerilor scade odată cu vârsta și poate prezice durata de viață
Celulele diploide normale pierd telomerii cu fiecare diviziune celulară și, prin urmare, au o durată de viață limitată în cultură. S-a raportat că țesuturile hepatice umane pierd 55 de perechi de baze de ADN telomeric pe an [6]. Rata de scurtare a telomerilor în celulele mucoasei gastrice care se înnoiesc rapid este de asemenea similară cu cea observată pentru țesutul hepatic. Expresia stathminului și EF-1a, biomarkerii pentru disfuncția telomerică și deteriorarea ADN-ului într-o celulă, crește odată cu vârsta și bolile legate de vârstă la om [7,8]. Lungimea telomerilor se corelează negativ cu vârsta, în timp ce expresia p16, care crește în celulele îmbătrânite, se corelează pozitiv cu vârsta [7,8].
Scurtarea accelerată a telomerilor în tulburările genetice de disceratoză congenitală este asociată cu apariția timpurie a mai multor tulburări asociate vârstei și durată de viață redusă. Activitatea telomerazei, capacitatea de a adăuga repetări telomerice la capetele cromozomului, este prezentă în linia germinativă, hematopoietică, stem și în alte celule care se înnoiesc rapid, dar extrem de scăzută sau absentă în majoritatea celulelor somatice normale. Inducția transgenică a unei gene telomerazice în celulele umane normale le extinde durata de viață [9]. Cawthon și colab. [10] au arătat că indivizii cu telomeri mai scurți au avut o supraviețuire semnificativ slabă din cauza ratei mai mari de mortalitate cauzată de boli cardiace și infecțioase. Scurtarea progresivă a telomerilor duce la senescență, moarte celulară apoptotică sau transformare oncogenă a celulelor somatice în diferite țesuturi. Lungimea telomerilor, care poate fi afectată de diverși factori de stil de viață, poate determina starea generală de sănătate, durata de viață și rata la care îmbătrânesc un individ [11 •].
Scurtarea accelerată a telomerilor poate crește ritmul îmbătrânirii
Ca proces celular normal, lungimea telomerilor scade odată cu vârsta [12,13]. Lungimea telomerilor la om pare să scadă cu o rată de 24,8-27,7 perechi de baze pe an [12,13]. Lungimea telomerilor, mai mică decât lungimea medie a telomerilor pentru o anumită grupă de vârstă, a fost asociată cu o incidență crescută a bolilor legate de vârstă și/sau cu o durată de viață scăzută la om [10,14,15]. Lungimea telomerilor este afectată de o combinație de factori, inclusiv vârsta donatorului [16], genetica, machiajul epigenetic și mediul [17-20], statutul social și economic [21,22], exercițiul [21], greutatea corporală [12, 23] și fumatul [12,24]. Genul nu pare să aibă niciun efect semnificativ asupra ratei pierderii telomerilor [13]. Când lungimea telomerilor ajunge sub o limită critică, celulele suferă senescență și/sau apoptoză [25,26].
Mai multe studii indică faptul că telomerii mai scurți sunt un factor de risc pentru cancer. Persoanele cu telomeri mai scurți par să aibă un risc mai mare pentru apariția cancerelor pulmonare, ale vezicii urinare, ale celulelor renale, gastrointestinale și ale capului și gâtului [32,33]. Anumiți indivizi pot fi, de asemenea, născuți cu telomeri mai scurți sau pot avea o tulburare genetică care duce la telomeri mai scurți. Astfel de indivizi prezintă un risc mai mare de a dezvolta boală coronariană prematură [13,28] și îmbătrânire prematură. Deficiența genei ARN telomerazei într-o tulburare genetică, discheratoza congenită duce la telomeri mai scurți și este asociată cu îngrășare prematură, predispoziție la cancer, vulnerabilitate la infecții, insuficiență progresivă a măduvei osoase și deces prematur la adulți [47].