Sirtuine - mediatori ai obezității materne - complicații induse de descendenți Nguyen - 2016 - The FASEB

Institutul Kolling, Spitalul Royal North Shore, Universitatea din Sydney, Sydney, New South Wales, Australia

Corespondență: Institutul Kolling, nivelul 9, Spitalul Royal North Shore, St. Leonard, NSW 2065, Australia. E-mail: [email protected] Căutați mai multe lucrări ale acestui autor

Școala de Științe ale Vieții, Facultatea de Științe, Universitatea de Tehnologie din Sydney, Sydney, New South Wales, Australia

Institutul Kolling, Spitalul Royal North Shore, Universitatea din Sydney, Sydney, New South Wales, Australia

Corespondență: Institutul Kolling, nivelul 9, Spitalul Royal North Shore, St. Leonard, NSW 2065, Australia. E-mail: [email protected] Căutați mai multe lucrări ale acestui autor

Școala de Științe ale Vieții, Facultatea de Științe, Universitatea de Tehnologie din Sydney, Sydney, New South Wales, Australia

Institutul Kolling, Spitalul Royal North Shore, Universitatea din Sydney, Sydney, New South Wales, Australia

Abstract

Abrevieri

SIRTS ÎN CUTĂ

SIRT sunt un grup de deacetilaze și mono - ADP - ribozil transferaze ale căror funcții sunt strict dependente de nivelul intracelular al NAD +, o coenzimă esențială în lanțul de transport al electronilor pentru sinteza ATP. Șapte izoforme de SIRT (SIRT1-7) au fost descrise la mamifere, partajând o structură conservată cu regulatorul de informație silențios 2 din drojdie (15). Dintre acestea, SIRT1 este cel mai bine studiat, acționând în concordanță cu ținta AMPK și rapamicină la mamifere pentru a controla metabolismul energiei celulare și răspunsurile la stres (16)FIG. 1). În plus față de SIRT1, SIRT3 este, de asemenea, un regulator emergent al stresului metabolic, relevant în special pentru mitocondrii (17, 18). SIRT1 este localizat atât în nucleu, cât și în citoplasmă, în timp ce SIRT3 este predominant prezent în mitocondrii, cu o distribuție minoră în nucleu (19). În ciuda diferenței de localizare, funcțiile celor 2 proteine se suprapun semnificativ.

În ceea ce privește metabolismul, SIRT1 deacetilează proliferatorul peroxizomului - receptor activat g coactivator 1a (PGC-1α), un comutator metabolic esențial pentru biogeneza și funcția mitocondrială (34). Datorită efectului de transactivare a PGC-1α, receptorul activat cu proliferatorul peroxizomului (PPAR), expresia este crescută, favorizând oxidarea acizilor grași (35). În plus, la deacetilarea de către SIRT1, factori inductori ai anabolismului grăsimilor, cum ar fi PPARγ și proteinele de legare a elementelor de reglare a sterolului acetilat (SREBP), sunt dezactivate și/sau devin mai predispuse la degradarea mediată de ubiquitină (36), ducând la o înclinație crescută pentru lipoliză. În cele din urmă, SIRT1 interacționează cu regulatori circadieni, cum ar fi proteina de ceas (CLOCK) pentru a regla ritmul metabolic circadian (37).

De remarcat, multe dintre aceste substraturi, inclusiv p53, FOXO3a, PGC-1α și MnSOD, sunt împărțite între SIRT1 și omologul său mitocondrial SIRT3 (19), sugerând interacțiuni probabile între cele 2 izoforme SIRT în reglarea destinului și activităților celulare. În plus, SIRT3 a fost considerat un controlor cheie al homeostaziei mitocondriale, care suprimă acetilarea nonenzimatică a proteinelor mitocondriale la o stoichiometrie extrem de scăzută în condiții normale (38). Șoarecii expuși la o dietă cronică bogată în grăsimi (HFD) au niveluri reduse de SIRT3, prin urmare, hiperacetilarea mitocondrială globală și afectarea funcțională a proteinelor vizate, cum ar fi acil-coenzima A cu lanț lung dehidrogenază, o enzimă cheie de oxidare a acizilor grași în mitocondrii (39).

SIRT-urile pentru mamifere sunt reglementate de o serie de factori. Nicotinamida fosforibosiltransferază și AMPK pot acționa în amonte de SIRT1 prin creșterea nivelurilor de NAD + (FIG. 1), ducând la îmbunătățirea cheltuielilor cu energia (40, 41). S-a demonstrat că p53 inhibă transcrierea SIRT1 prin legarea la promotorul SIRT1 (42). FOXO3a poate interfera cu acest complex și poate ameliora efectul supresiv al p53, îmbunătățind astfel transcrierea SIRT1 (42). PARP și PPARγ reglează negativ expresia și activitatea SIRT1 (43, 44), în timp ce PPARα și PPARβ induc efecte adverse (45, 46). Faptul că majoritatea acestor regulatoare sunt și substraturi SIRT sugerează că rețeaua de semnalizare SIRT este constituită din mai multe bucle de feedback, mai degrabă decât mai multe căi unidirecționale. Transcrierea SIRT1 este, de asemenea, inhibată de anumite microARN-uri, cum ar fi miR-34a și miR-199a (47, 48). În plus, s-a arătat că modificarea post-traducătoare, cum ar fi fosforilarea, poate afecta în plus activitatea SIRT1 (49, 50).

Având în vedere rolul esențial al SIRT1/3 în metabolism și răspunsurile la stres, nereglementarea acestor deacetilaze a fost implicată în multe boli, cum ar fi cancerul, bolile cardiovasculare, neurodegenerarea și tulburările metabolice (51). În special în obezitate, expresia SIRT1/3 este, în general, suprimată din cauza abundenței nutrienților, ducând la defecte metabolice și oxidative care contribuie semnificativ la deteriorarea țesuturilor și disfuncția organelor (39, 52). Acest lucru este probabil să fie important în timpul sarcinii, când se formează profilul metabolic/epigenetic al fătului.

DOAMNE ȘI INTERACȚIUNI MATERN - FETAL

Există mai multe mecanisme care pot susține efectele transgeneraționale ale obezității materne asupra descendenților. În primul rând, obezitatea maternă este asociată cu stres oxidativ crescut și disfuncție mitocondrială la nivelul ovocitelor (53, 54); a cărui fertilizare ar putea duce direct la tulburări metabolice și de creștere la făt. În plus, obezitatea maternă în timpul sarcinii poate duce la stres oxidativ placentar, inflamație și vasculopatie (55 - 57). Acest lucru poate perturba proprietatea de transport selectiv a barierei sânge-placentare, ducând la expunerea fetală la factori materni altfel restricționați, inclusiv excesul de nutrienți, hormoni metabolici și citokine (57, 58). Având în vedere disponibilitatea crescută de glucoză și lipide la persoanele obeze care în timpul sarcinii sunt prioritare pentru utilizarea fetală (7), fătul tinde să fie supus unei programări metabolice legate de supranutriție în perioadele timpurii de dezvoltare, care pot conferi riscuri suplimentare pentru dereglarea apetitului și tulburările metabolice în viață (59). În mod surprinzător, SIRT1/3 pare să fie implicat în toate aceste mecanisme (13, 53, 60).