Sindromul Down, obezitatea, boala Alzheimer și cancer O scurtă revizuire și ipoteză
Daniel W. Nixon
1 centre de tratament al cancerului din America, Southeastern Regional Medical Center, Newnan, GA 30265, SUA; moc.loa@nunoxind
2 Școala de medicină Morehouse, Atlanta, GA 30310, SUA
Abstract
Sindromul Down (trisomia 21), un amestec complex de probleme fizice, mentale și biochimice, include un risc crescut de boală Alzheimer și leucemie infantilă, un risc scăzut de alte tumori și o frecvență ridicată de supraponderalitate/obezitate. Anumite caracteristici legate de a treia copie a cromozomului 21 (care poartă gena APP și mai multe gene anti-angiogeneză) creează un mediu favorabil bolii Alzheimer și nefavorabil cancerului. Acest mediu poate fi îmbunătățit de doi compuși bioactivi din celulele adipoase, leptina și adiponectina. Această lucrare prezintă aceste mecanisme ale bolii legate de grăsime și sugerează noi căi de cercetare pentru a reduce riscul de boală în sindromul Down.
1. Introducere
2. Ipoteza
Excesul de grăsime corporală este comun la persoanele cu DS. Celulele adipoase produc multe adipokine bioactive, inclusiv leptina și adiponectina. Acești doi compuși au activități opuse care pot promova rata ridicată a bolii Alzheimer și a leucemiei copilului și rata scăzută a tumorilor solide în DS. Se știe că nivelurile de leptină sunt crescute la tinerii cu DS, iar nivelurile de adiponectină sunt crescute la persoanele în vârstă. Reducerea nivelurilor anormale de leptină și adiponectină ar putea reduce riscul de leucemie infantilă și boala Alzheimer. Studiile clinice de prevenire a bolilor bazate pe dovezi s-ar putea concentra pe controlul greutății și pe raportul leptină/adiponectină la persoanele cu DS.
Acest articol este împărțit în două secțiuni pentru claritate. Secțiunea 1 este o scurtă revizuire a caracteristicilor clinice, etiologice și epidemiologice pertinente ale DS. Această secțiune oferă informații de bază utile pentru înțelegerea interacțiunilor celulare și moleculare descrise în secțiunea 2. Secțiunea 2 este o descriere a modului în care leptina și adiponectina afectează diferiți factori de semnalizare implicați în DS, boala Alzheimer și relațiile de cancer și modul în care consecințele genetice subiacente din trisomia 21 sunt implicate în aceste relații. Articolul se încheie cu sugestii pentru cercetări viitoare în acest domeniu.
3. Secțiunea 1: Caracteristici clinice, etiologice și epidemiologice ale DS și implicarea adipokinelor legate de grăsime
3.1. DS Caracteristici clinice
DS include un aspect caracteristic al feței, diferite grade de capacitate intelectuală, tonus muscular scăzut în copilărie și un risc crescut pentru multe probleme medicale, inclusiv infecții, probleme pulmonare, tiroidiene, cutanate, scheletice, auditive și vizuale, convulsii, diabet, apnee în somn, menopauză precoce și defecte cardiace congenitale [6]. Dr. JLH Down, în lucrarea sa descriptivă (dar greșită în ceea ce privește clasificarea etnică) din 1866 [7], a adăugat că subiectele erau „pline de umor cu un simț viu al ridicolului”. El a spus că au răspuns bine la tratament, inclusiv modificări dietetice și ceea ce astăzi ar fi terapia logopedică. Durata de viață a fost foarte scurtă în acel moment, dar este mult mai lungă astăzi. La mijlocul anilor 1900, indivizii cu DS trăiau aproximativ 12 ani. Astăzi, cu îngrijiri medicale adecvate, durata de viață este de aproximativ 60 de ani [6], unii trăind până la 70 de ani.
3.2. DS Cauze
Dr. Down a luat în considerare mai multe cauze posibile și a concluzionat că tuberculoza paternă este responsabilă, dar în anii 1950 a devenit clar că DS rezultă dintr-o copie suplimentară moștenită a cromozomului 21 și nu are legătură cu nici o boală parentală. Există trei tipuri de DS. Cea mai frecventă (95% din cazuri) este o eroare de diviziune celulară (nedisjunctie) care produce trei 21 de cromozomi (trisomia 21) în ovulul fertilizat în locul celor doi normali. Cauzele mai puțin frecvente includ translocația unei părți a cromozomului 21 (3-4% din cazuri), în care o parte a cromozomului 21 se atașează la un alt cromozom în timpul diviziunii celulare și mozaicismul (1-2% din cazuri), când apare nedisjunctia cromozomului 21 după fertilizare; unele celule au apoi trei și altele au 21 de cromozomi [8].
3.3. DS și boala Alzheimer
O revizuire din 1986 a discutat asocierea de mult cunoscută dintre DS și demență și că modificările neuropatologice asemănătoare bolii Alzheimer erau frecvente la pacienții cu DS cu vârsta peste 35 de ani [1]. O revizuire ulterioară (2012) a constatat că aproape toți pacienții cu DS cu vârsta peste 40 de ani au plăci senile și încurcături neurofibrilare tipice bolii Alzheimer [9]. Acești autori au concluzionat că, în DS, ca și în populația generală, există o perioadă lungă asimptomatică (zece ani sau mai mult) înainte de debutul demenței. Poate exista o accelerare a dezvoltării bolii Alzheimer după vârsta de 40 de ani, cu neuropatologie crescută, împreună cu o creștere a concentrației de amiloid-beta [9].
3.4. DS și Rac
Copiii cu DS prezintă un risc crescut (de 10-20 de ori) de leucemie limfoblastică acută și leucemie mielocitară acută decât copiii fără DS. Totuși, în contrast puternic, tumorile solide sunt mult mai puțin frecvente atât la copii, cât și la adulți cu DS [6,10]. Un studiu danez cu peste 2800 de subiecți DS a constatat un risc cu 50% mai mic de cancer non-leucemie comparativ cu controalele adaptate la vârstă (24 de tumori solide găsite față de 47,8 așteptate). Nu s-au găsit cazuri de cancer mamar, dar se așteptau 7,3. Nu au apărut cazuri de leucemie după vârsta de 29 de ani [2]. Un studiu retrospectiv britanic asupra pacienților cu dizabilități mintale spitalizați nu a constatat cazuri de cancer la 115 pacienți cu DS pe o perioadă de 40 de ani, cu 8 așteptări; procentul cazurilor de cancer în rândul subiecților non-DS a crescut în aceeași perioadă [11]. Un studiu amplu privind registrul tumorii în 2016 a constatat un risc semnificativ mai mic de toate tipurile majore de tumori solide în DS, inclusiv cancerele pulmonare, mamare și cervicale; riscul apariției tumorilor de celule germinale testiculare a fost, de asemenea, crescut [12]. A fost propus un profil tumoral DS, cu celule hematopoietice și germinale cu risc cancerigen crescut și celule epiteliale, nervoase și renale cu risc scăzut [13].
3.5. DS, greutatea corporală și indicele de masă corporală (IMC)
Majoritatea persoanelor cu DS devin supraponderale sau obeze în timp. Într-un studiu din 2017, pacienții adulți cu DS erau de trei ori mai predispuși să fie supraponderali/obezi decât adulții fără dizabilități de dezvoltare; 77% dintre subiecții DS din acest studiu au avut IMC în intervalul supraponderal sau obez, cu 48,5% obezi. În grupul de comparație fără dizabilități de dezvoltare, 25,5% erau obezi [3]. Mai multe mecanisme pot fi implicate în tendința de creștere în greutate la persoanele cu DS, dar sunt necesare mai multe cercetări. Mecanismele posibile includ hipotiroidismul comorbid, scăderea ratei metabolice de odihnă, preferința pentru alimentele bogate în carbohidrați, anumite tendințe comportamentale care cresc odată cu vârsta și nivelurile ridicate de leptină; nivelurile crescute de leptină din rezistența la leptină se corelează cu obezitatea [14]. Spre deosebire de tendințele generale actuale ale populației, tendința de a fi supraponderal/obez în DS nu este o dezvoltare foarte recentă; un studiu din 1995 a constatat că 31% dintre bărbați și 22% dintre femeile cu DS erau supraponderali și 48% dintre bărbați și 47% dintre femei erau obezi [15].
3.6. Funcția grăsimii corporale: adipokine
Grăsimea corporală, în special grăsimea viscerală, este acum cunoscută a fi mai mult decât stocarea excesului de energie, dar este un producător activ de sute de compuși activi biologic numiți adipokine, inclusiv leptina și adiponectina. Ambele adipokine sunt importante în controlul greutății, reglarea glucozei și metabolismul hormonal și sunt implicate și în cancer și boala Alzheimer. Leptina se corelează în general cu masa de grăsime corporală și ajută la reglarea poftei de mâncare, astfel încât consumul de alimente să scadă pe măsură ce depozitele de grăsime cresc [16]. Cu toate acestea, atunci când grăsimea corporală crește, leptina nu reușește să controleze apetitul, iar nivelurile de leptină continuă să crească („rezistența la leptină”) [17]. Leptina este, de asemenea, implicată în inflamația cronică și în răspunsurile imune [18], în timp ce adiponectina ajută la controlul metabolismului glucozei și are activitate antiinflamatoare și cardioprotectoare [19]. Nivelurile de adiponectină cresc și leptina scade după scăderea în greutate; opusul apare după creșterea în greutate [20,21].