Semnalizarea receptorului Farnesoid X modelează microbiota intestinală și controlează metabolizarea lipidelor hepatice
Limin Zhang
a Center for Molecular Toxicology and Carcinogenesis, Department of Veterinary and Biomedical Sciences, The Pennsylvania State University, University Park, Pennsylvania, SUA
b Laborator cheie CAS de rezonanță magnetică în sisteme biologice, Laborator cheie de stat de rezonanță magnetică și fizică atomică și moleculară, Centrul național de rezonanță magnetică din Wuhan, Institutul de fizică și matematică Wuhan, Academia chineză de științe, Wuhan, China
Cen Xie
c Laborator de metabolizare, Institutul Național al Cancerului, Institutele Naționale de Sănătate, Bethesda, Maryland, SUA
Robert G. Nichols
a Center for Molecular Toxicology and Carcinogenesis, Department of Veterinary and Biomedical Sciences, The Pennsylvania State University, University Park, Pennsylvania, SUA
Siu H. J. Chan
d Departamentul de Inginerie Chimică, Universitatea de Stat din Pennsylvania, University Park, Pennsylvania, SUA
Changtao Jiang
Departamentul de fiziologie și fiziopatologie, Școala de științe medicale de bază, Universitatea din Beijing și Laboratorul cheie de științe cardiovasculare moleculare, Ministerul Educației, Beijing, China
Ruixin Hao
a Center for Molecular Toxicology and Carcinogenesis, Department of Veterinary and Biomedical Sciences, The Pennsylvania State University, University Park, Pennsylvania, SUA
Philip B. Smith
f Huck Institutes of the Life Sciences, The Pennsylvania State University, University Park, Pennsylvania, SUA
Jingwei Cai
a Center for Molecular Toxicology and Carcinogenesis, Department of Veterinary and Biomedical Sciences, The Pennsylvania State University, University Park, Pennsylvania, SUA
Margaret N. Simons
d Departamentul de Inginerie Chimică, Universitatea de Stat din Pennsylvania, University Park, Pennsylvania, SUA
Emmanuel Hatzakis
g Departamentul de Chimie, Universitatea de Stat din Pennsylvania, University Park, Pennsylvania, SUA
h Departamentul de Știință și Tehnologie Alimentară, Universitatea de Stat din Ohio, Columbus, Ohio, SUA
Costas D. Maranas
d Departamentul de Inginerie Chimică, Universitatea de Stat din Pennsylvania, University Park, Pennsylvania, SUA
Frank J. Gonzalez
c Laborator de metabolizare, Institutul Național al Cancerului, Institutele Naționale de Sănătate, Bethesda, Maryland, SUA
Andrew D. Patterson
a Center for Molecular Toxicology and Carcinogenesis, Department of Veterinary and Biomedical Sciences, The Pennsylvania State University, University Park, Pennsylvania, SUA
Date asociate
Grafic cu bare al scorului LDA pentru speciile bacteriene care sunt mai abundente la șoarecii tratați cu vehicul și Gly-MCA (A), șoarecii tratați cu vehicul față de grupul de tratament Gly-MCA plus GW4064 (B) și Gly-MCA- șoareci tratați față de cei tratați cu Gly-MCA plus GW4064 (C). Descărcați Figura S1, fișier TIF, 1,4 MB.
Spectre reprezentative 1H RMN de 600 MHz pentru extracte apoase de ficat din vehicul (A), șoareci tratați cu Gly-MCA (B), vehicul Fxr fl/fl (C) și șoareci Fxr fl/fl tratați Gly-MCA). Regiunea δ 5,1 până la 9,20 în spectrul hepatic a fost extinsă vertical de 8 ori comparativ cu regiunea δ 0,6 până la 4,4. Chei: 1, lipidă; 2, izoleucina; 3, leucina; 4, valină; 5, d -3-hidroxibutirat; 6, lactat; 7, alanină; 8, acetat; 9, lizină; 10, glutamat; 11, glutamina; 12, glutation; 13, succinat; 14, piruvat; 15, aspartat; 16, colină; 17, fosforilcolina; 18, glicerofosfocolina; 19, TMAO; 20, taurină; 21, glucoză și aminoacizi; 22, trigliceride; 23, a-glucoză; β-glucoză; 24, glicogen; 25, acid gras nesaturat; 26, uridină; 27, UDP (UDP); 28, inozină; 29, AMP (AMP); 30, fumarat; 31, tirozină; 32, histidină; 33, fenilalanină; 34, uracil; 35, xantină; 36, UMP (UMP); 37, hipoxantină; 38, nicotinamidă; 39, betaină; 40, acizi biliari; 41, inozin-5'-monofosfat (5'-IMP); 42, format; 43, adenozină. Vezi și Tabelul S2. Descărcați Figura S2, fișier TIF, 0,9 MB.
Scorurile O-PLS-DA (stânga) și graficele de încărcare codificate cu coeficient de corelație pentru modelele (dreapta) din datele RMN ale extractelor apoase de ficat, discriminând între șoarecii tratați cu Gly-MCA și șoarecii de tip sălbatic (WT) tratați cu vehicul (A) sau șoareci tratați cu Gly-MCA și șoareci din grupul de tratament Gly-MCA plus GW4064 (B). Descărcați Figura S3, fișier TIF, 1,4 MB.
Scorurile O-PLS-DA (stânga) și graficele de încărcare codificate cu coeficient de corelație pentru modelele (dreapta) din datele RMN ale extractelor apoase de ficat, discriminând între șoarecii Fxr fl/fl tratați cu vehicul și șoarecii Fxr fl/fl tratați cu Gly-MCA (A), șoareci tratați cu vehicul Fxr ΔIE și șoareci tratați cu vehicul Fxr fl/fl (B), șoareci tratați cu vehicul Fxr ΔIE și tratați cu Gly-MCA șoareci Fxr ΔIE (C) și șoareci tratați Gly-MCA Fxr ΔIE și Șoareci Fxr fl/fl tratați cu Gly-MCA (D). Descărcați Figura S4, fișier TIF, 1,8 MB.
Scorurile O-PLS-DA (stânga) și graficele de încărcare codificate cu coeficient de corelație pentru modelele (dreapta) din datele RMN ale extraselor de conținut cecal apos discriminând între grupul tratat cu Gly-MCA și șoarecii tratați cu vehicul de tip sălbatic (WT) (A) sau grupul tratat cu Gly-MCA versus grupul tratat cu Gly-MCA plus GW4064 (B). Descărcați Figura S5, fișier TIF, 0,9 MB.
Gly-MCA reduce nivelurile de ARNm legate de metabolismul lipidelor, acidului gras, trigliceridelor și acidului biliar în obezitatea indusă de HFD prin inhibarea activității FXR. Analiza nivelurilor de ARNm ale Srebp1c, Cidea, Acaca, Fasn, Elovl5 și Elovl6 în condiții de agonism/antagonism chimic la șoareci de tip sălbatic (A) sau agonism la șoareci de tip sălbatic sau la șoareci Fxr ΔIE (B). Analiza nivelurilor de ARNm de Dgat1, Dgat2, Hmgcr și Hmgcs1 sunt prezentate în panourile C și F. Analiza nivelurilor de ARNm de Cyp7a1, Cyp7b1, Cyp8b1 și Cyp27a1 în ficatul șoarecilor tratați cu vehicul, șoarecilor tratați cu Gly-MCA, și șoareci tratați cu Gly-MCA au administrat GW4064 (A, B și C) sau în șoareci Fxr fl/fl și Fxr ΔIE cu sau fără tratament Gly-MCA (D, E și F). Datele sunt prezentate ca medii ± SD (n = 5 per grup). *, P Acest conținut este distribuit în condițiile licenței Creative Commons Attribution 4.0 International.
Gly-MCA reduce nivelurile de ARNm legate de metabolismul lipidic și inflamația în obezitatea indusă de HFD prin inhibarea activității FXR. Sunt prezentate rezultatele analizei nivelurilor de ARNm de Srebp1c, Cidea, Lcn2, IL-1β, Tnf-α și Saa1 în țesutul adipos al șoarecilor Fxr fl/fl alimentați cu HFD cu și fără tratament Gly-MCA și HFD Șoareci Fxr ΔIE cu și fără tratament Gly-MCA. Datele sunt mijloace ± SD (n = 5 per grup); *, P Acest conținut este distribuit în condițiile licenței Creative Commons Attribution 4.0 International.
Exemple de secvențe pentru qRT-PCR. Descărcați tabelul S1, fișier DOCX, 0,02 MB.
1 H RMN modificări chimice pentru metaboliții atribuiți în extracte de ficat. Descărcați tabelul S2, fișier DOCX, 0,03 MB.
Cele 10 specii reprezentative utilizate în modelul metabolic comunitar al microbiomului intestinal (format din 10 specii reprezentative cu reconstrucții publicate la scară genomică). Descărcați tabelul S3, fișier DOCX, 0,02 MB.
ABSTRACT
IMPORTANŢĂ Receptorul X farnesoid (FXR) joacă un rol important în medierea dialogului dintre gazdă și microbiota intestinală, în special prin modularea circulației enterohepatice a acizilor biliari. Dovezile sugerează că ablația genetică a Fxr în intestin sau antagonismul chimic cu restricție intestinală a FXR promovează efecte benefice asupra sănătății, inclusiv prevenirea bolilor hepatice grase nealcoolice la modelele de rozătoare. Cu toate acestea, întrebările rămân fără răspuns, inclusiv dacă modularea activității FXR joacă un rol în modelarea structurii și funcției comunității microbiotei intestinale și ce căi metabolice ale microbiotei intestinale contribuie într-o manieră dependentă de FXR la fenotipul gazdei. În acest raport, noi cunoștințe sunt obținute despre contribuția metabolică a microbiotei intestinale la fenotipurile metabolice, inclusiv stabilirea unei legături între antagonismul FXR, activitatea bacteriană a hidrolazei sării biliare și fermentația. Pentru a confirma aceste rezultate au fost folosite abordări multiple, inclusiv modele unice de șoarece, precum și metabolomică și modele metabolice la scară genomică.